VIJEST da su Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) i Europska agencija za lijekove (EMA) zatražile istraživanja moguće karcinogenosti lijekova protiv žgaravice i ulkusa izazvala je popriličnu uzbunu u Hrvatskoj i svijetu.

Neke kompanije i lanci ljekarni ovih su dana započeli s povlačenjem određenih proizvoda koji sadrže djelatnu tvar ranitidin nakon što su FDA i EMA 13. rujna upozorile na ispitivanja koja su pokazala da u nekima ima onečišćenja pod nazivom N-nitrozodimetilamin (NDMA), koje je klasificirano kao mogući uzrok raka kod ljudi.

Nakon objavljivanja vijesti, u redakciju Indexa stigli su brojni upiti i molbe čitatelja da razjasnimo koji su točno lijekovi opasni i koliko.

U ovom tekstu pokušat ćemo dati neku perspektivu, no na samom početku ukratko možemo reći da nema ozbiljnijih razloga za paniku.

S jedne strane uzbuna je razumljiva jer je riječ o lijekovima koje s receptima ili bez njih uzimaju na tisuće ljudi u Hrvatskoj i svijetu, neki čak svakodnevno, mjesecima pa i godinama.

S druge strane, prije nego što se ozbiljno zabrinemo za zdravlje trebamo uzeti u obzir više važnih čimbenika.

Nejasne informacije o karcinogenosti

Prije svega treba znati da nije karcinogena sama aktivna tvar ranitidin koja se nalazi u lijekovima protiv žgaravice te ulkusa (čireva) na želucu i dvanaestniku, već je to nitrozamin, odnosno NDMA koji se u nekim od lijekova nalazi u obliku onečišćenja. Dakle, nema potvrde da svi lijekovi na bazi ranitidina sadrže NDMA. Također, za sada nije jasno kako nastaje onečišćenje otkriveno u nekim lijekovima. Ako se potvrdi da kontaminacija nitrozaminom stvarno uzrokuje rak, proizvođači će morati pronaći način da uklone to onečišćenje. Ranitidin će i dalje ostati dobar lijek protiv viška kiseline.

Nadalje, NDMA se za sada pokazao kao vjerojatno karcinogen u testiranjima na životinjama. Laboratorijske studije pokazale su da štakori i miševi koji udišu NDMA tijekom dugog vremenskog razdoblja češće razvijaju tumore jetre, bubrega i pluća. Također, kronično hranjenje štakora, miševa i hrčaka s NDMA rezultiralo je tumorima jetre. Kronična izloženost ljudi visokim razinama NDMA dovela je do oštećenja jetre i smanjenja broja trombocita. No točan rizik izloženosti ljudi nižim razinama NDMA nejasan je jer je rađeno vrlo malo kvalitetnih ispitivanja na ljudima.

Također, prema FDA, nitrozamin je u lijekovima protiv žgaravice prisutan u malim količinama, gotovo jednakim onima u hrani i vodi. Naime, spojevi iz te skupine mogu se naći čak i u vodi te u mesu, mliječnim proizvodima i povrću. Ista tvar koristi se i u industriji gume, kože, prerade ribe i boja te kao sredstvo za podmazivanje, antioksidans i omekšivač u proizvodnji površinskih aktivnih tvari. Prema EMA-i ne očekuje se da može uzrokovati probleme ako se unosi u malim količinama.

Konačno, FDA i EMA nisu izdale preporuku pacijentima koji konzumiraju lijekove na bazi ranitidina da ih prestanu konzumirati, već da se savjetuju sa svojim liječnicima o mogućoj zamjeni nekim sigurnijim lijekom na istoj ili drugoj bazi te o mogućnosti da ih uopće ne konzumiraju ako im nisu stvarno potrebni. Njihovo upozorenje u biti se prije može smatrati mjerom sigurnosti nego nekom konačnom istinom.

Više koristi od lijekova nego štete

Posljednjih 50-ak godina učestalost raka želuca postupno pada. Jedan od glavnih razloga za to je izum hladnjaka koji je omogućio zdravije konzerviranje hrane. No veliku zaslugu ima i razvoj medicine, među ostalim i lijekova za smanjenje kiseline u želucu.

Postoje dvije vrste takvih lijekova. Jedna, u koju spadaju spomenuti na bazi ranitidina, naziva se antagonistima histaminskih receptora, odnosno H2 blokatorima. U propisanim dozama ranitidin brzo i snažno koči izlučivanje klorovodične kiseline (HCl ) u želucu te znatno smanjuje količinu želučanog soka i pepsina.

Druga vrsta lijekova koji se nazivaju inhibitorima protonske pumpe (IPP) još efikasnije smanjuje izlučivanje želučane kiseline onemogućavanjem pumpi u stanicama koje u unutrašnjost želuca ispuštaju protone H⁺ i tako uzrokuju povećanje kiselosti, odnosno smanjenje pH.

H2 blokatori, kao i IPP-ovi, baš kao i svi drugi lijekovi, imaju određene neželjene nuspojave. Među ostalim oni mogu poremetiti ravnotežu u mikrobioti probavnog sustava, otežati apsorbiranje nekih vitamina poput B12 i nekih minerala poput kalcija ili magnezija. Međutim, koristi od njih daleko nadilaze štete.

Medicinske statistike pokazuju da lijekovi kojima se smanjuju razine kiselina u želucu posljednjih godina smanjuju upalne procese u gornjem dijelu probavnog sustava, peptičke ulkuse odnosno čireve i krvarenja, a time i oštećenja stanica i DNA te u konačnici učestalost karcinoma želuca.

Neka istraživanja provedena 2017. pokazala su da se i IPP-ovi mogu povezati s povećanjem incidencije raka želuca, međutim, ti mehanizmi nisu razjašnjeni, a nije nedvojbeno potvrđena ni uzročno-posljedična veza.

Važno je istaknuti da je ključni uzrok raka želuca bakterija Helicobacter pylori (H. pylori) koja uzrokuje infekcije i peptičke ulkuse u želucu i dvanaestniku. Stoga je vrlo važno da svi pacijenti koji uzimaju lijekove za smanjenje kiseline kontroliraju imaju li H. pylori te da je iskorijene antibioticima ako je imaju. Prema danas dostupnim podacima oko 50% svjetske populacije inficirano je bakterijom H. pylori. Infekcija rezultira razvojem različitih stupnjeva gastritisa u 80-100% osoba, među kojima će oko 80% oboljelih biti bez znatnijih tegoba. U oko 10% inficiranih razvit će se peptički ulkus, u oko 1% karcinom želuca, a u manje od 0,1% MALT limfom.

Dakle, za osobe koje imaju problema s gastritisom i peptičnim ulkusima najvažnije je riješiti se H. pylori.

Koliko su ozbiljne statistike?

Prema gore navedenom logično je očekivati da je konzumacija lijekova na bazi ranitidina više smanjila pojavu karcinoma nego što ju je povećala.

Kako je rečeno, NDMA kod ljudi pri dugotrajnijoj izloženosti može uzrokovati rak jetre. A podaci za Hrvatsku pokazuju da to nije osobito česta maligna bolest. Kako se vidi na infografikama HZJZ-a dolje i gore, rak jetre je na devetom ili desetom mjestu s 300-tinjak novooboljelih godišnje, daleko iza raka pluća koji uglavnom uzrokuje pušenje, iza raka želuca koji u dobroj mjeri uzrokuje H. pylori te iza raka debelog crijeva koji može uzrokovati nezdrava prehrana.

Pritom treba imati na umu da će rak jetre u mnogo većoj mjeri uzrokovati neki drugi faktori poput konzumacije alkohola, ciroze ili virusa hepatitisa nego konzumiranje lijekova na bazi ranitidina.

Koji su lijekovi povučeni u Hrvatskoj, a koji ne?

Prema izvješću koje smo dobili od Hrvatske agencije za lijekove (HALMED) u Hrvatskoj su temeljem sumnje u neispravnost ranitidina proizvođača Saraca Laboratories Ltd. provedeni postupci povlačenja svih serija lijekova Ranix i Ranital.

Navedena povlačenja odnose se na sljedeće lijekove:

Ranix 150 mg filmom obložene tablete (pakiranje s 20 tableta u blisteru te s 30 tableta u blisteru) te Ranix 300 mg filmom obložene tablete, obavijest je dostupna ovdje.

Ranital 150 mg filmom obložene tablete, Ranital 300 mg filmom obložene tablete, Ranital S 150 mg filmom obložene tablete, obavijest je dostupna ovdje.

Na tržištu u Republici Hrvatskoj dostupni su drugi odobreni lijekovi s djelatnom tvari ranitidin koju proizvodi drugi proizvođač, a koja trenutno nije zahvaćena sumnjom u navedenu neispravnost u kakvoći te se stoga ovi lijekovi ne povlače s tržišta. Riječ je o sljedećim lijekovima:

Rantin 150 mg filmom obložene tablete nositelja odobrenja Farmal d.d.

Gastrobel 150 mg šumeće tablete, nositelja odobrenja Belupo lijekovi i kozmetika d.d.

Peptoran 150 mg filmom obložene tablete, Peptoran 75 mg filmom obložene tablete te Peptoran MAX 150 mg filmom obložene tablete nositelja odobrenja Pliva Hrvatska d.o.o.

U Hrvatskoj su dostupni lijekovi s drugim djelatnim tvarima koji se koriste za liječenje istih stanja kao i ranitidin, a koji se mogu primjenjivati kao zamjenska terapija. U slučaju dodatnih pitanja, pacijenti se trebaju obratiti svojem liječniku ili ljekarniku, poručuju iz HALMED-a.

PLIVA: Nismo povukli naše lijekove

Pliva je objasnila zašto nije povukla svoje Peptorane na bazi ranitidina.

„Nakon što su ispitivanja pokazala da neki od lijekova s djelatnom tvari ranitidin, proizvedeni s djelatnom tvari proizvođača Saraca Laboratories Limited, sadrže onečišćenje NDMA-om, Europska agencija za lijekove (EMA) je na zahtjev Europske komisije započela ocjenu lijekova koji sadrže djelatnu tvar ranitidin“, rekla je za Index Tamara Sušanj Šulentić, viša direktorica Komunikacija u Plivi.

„Kao dio istrage Teva, čija je PLIVA članica, proaktivno je obavijestila regulatorna tijela o nastaloj situaciji na onim tržištima na kojima prodaje gotove oblike ranitidina koji se proizvode od aktivnih farmaceutskih sastojaka proizvođača Saraca Laboratories. PLIVA na tržištu Hrvatske u promet stavlja proizvode s djelatnom tvari ranitid proizvedene s djelatnom tvari drugog proizvođača, serije su dostupne na hrvatskom tržištu, stoga postupak povlačenja nekih proizvođača ne ugrožava redovitu opskrbu tržišta. PLIVA  je u kontaktu s Hrvatskom agencijom za lijekove i medicinske proizvode i po zaprimanju novih saznanja o tome će dodatno obavijestiti HALMED. U ovom času, za vrijeme dodatnih ispitivanja, nije donesena odluka o povlačenju Plivinog proizvoda s djelatnom tvari ranitid na hrvatskom tržištu“, objasnila je Sušanj Šulentić. 

Što učiniti?

Što možemo zaključiti iz svega navedenog? Prije svega važno je istaknuti da nema mjesta za paniku; da postoje lijekovi na bazi ranitidina, ali i mnogo učinkovitiji IPP-ovi poput esomeprazola ili pantoprazola za koje nije potvrđeno da imaju ikakva karcinogena svojstva.

Također, problemi neće nastati ako netko povremeno uzima neki od lijekova za smanjenje želučane kiseline. Oni mogu nastati ako se lijekovi koriste dugo, kroz više mjeseci ili godina. Većina ljudi koristi ih povremeno, po nekoliko dana ili mjeseci, a u takvim situacijama ne bi trebalo biti razloga za brigu koji god od H2 blokatora ili IPP-ova koristili.

Problem može biti nešto izraženiji u starijoj populaciji koja ima učestalije probleme s upalama i povećan rizik oštećenja želuca i posljedičnog krvarenja tako da mora uzimati lijekove na duža vremenska razdoblja.