SVA CJEPIVA koja se trenutno koriste u borbi protiv covida-19 razvijena su na temelju izvornog wuhanskog soja koronavirusa od kojeg je prije dvije godine u Kini krenula pandemija.

U međuvremenu je SARS-CoV-2 evoluirao u nove varijante, kao što su primjerice beta, delta i omikron. U kliničkim ispitivanjima odobrena mRNA cjepiva pružala su zaštitu od 90% do 95% protiv izvornog soja.

Međutim, njihova zaštita od novih sojeva, koji su se počeli javljati s vremenom, pokazala se slabijom. Primjerice, jedno novo istraživanje pokazalo je da je zaštita dvije doze Moderninog cjepiva protiv delte pala na 87%. Jedno drugo istraživanje provedeno u Južnoafričkoj Republici pokazalo je da je zaštita dvije doze Pfizerovog cjepiva protiv omikrona pala na svega 33%.

Kako je postajalo sve jasnije da nove varijante poput omikrona uspješno inficiraju čak i procijepljene, proizvođači cjepiva krenuli su s razvojem cjepiva protiv specifičnih varijanti. No nijedno za sada još nije došlo do faze u kojoj bi se za njega moglo tražiti odobrenje.

Nameće se pitanje što usporava razvoj cjepiva protiv novih varijanti koje su se javile nakon wuhanske?

Varijante se javljaju brže nego što se mogu razviti nova cjepiva

Jedan od ključnih odgovora je da se nove varijante pojavljuju i potiskuju stare brže nego što kompanije mogu razvijati, proizvoditi i distribuirati nova cjepiva. Za razvoj novog cjepiva potrebno je između četiri i šest mjeseci, a neke nove varijante pojavile su se i nestale u kraćem razdoblju. Primjerice, varijanta beta pojavila se i nestala u roku od samo dva mjeseca. Delta je bila duže prisutna, no omikron ju je ipak počeo istiskivati prije nego što je to itko mogao predvidjeti. Konačno, podaci pokazuju da je širenje omikrona u Južnoafričkoj Republici u padu nakon što se ondje pojavio u studenom 2021. No, odje omikron ne istiskuje neki novi soj.

"Vrijeme za plasiranje novih cjepiva moglo bi se skratiti"

Vladimir Trkulja, profesor farmakologije s Medicinskog fakulteta u Zagrebu, smatra da bi se vrijeme za razvoj i odobravanje novih cjepiva moglo skratiti.

„Moguća nova mRNA cjepiva, usmjerena protiv novih sojeva virusa SARS-CoV-2 razvijaju se na sada već jako dobro poznatoj platformi“, kaže Trkulja.

„Ona su se pokazala učinkovitima i sigurnima u primjeni na milijardama ljudi. Promjene u proteinu S koje nose nove varijante ne mijenjaju ništa bitno – jedan se zamjeni s drugim. Za očekivati je da će cjepiva protiv novih varijanti biti slično učinkovita i sigurna kao što su postojeća bila protiv wuhanske. U nekom tehnološkom ili znanstvenom smislu – tu nema nedoumica. Najviše vremena zapravo bi otpalo na manje kliničke pokuse u kojima se eksplicitno pokazuje da su takva cjepiva, s izmijenjenim ciljem, doista djelotvorna. Regulatorne agencije na takvim pokusima – kao formalnim dokazima - inzistiraju kako bi se izbjegao i najmanji mogući rizik da cjepivo možda nije funkcionalno. Ta razina inzistiranja na eksplicitnom dokazu nečega što je zapravo već izvjesno, rekao bih da je više nastojanje da se osigura povjerenje građana i da uvijek bude jasno da se sve radi s najvećim mogućim oprezom, radi njihove sigurnosti” tumači Trkulja.

No ističe da kompanijama također treba dosta vremena da proizvedu milijarde novih doza cjepiva te da dobiju osiguranje zdravstvenih agencija i država da će ih moći brzo registrirati te da će biti otkupljene u velikim količinama.

"Tu je dobro to što su mnoge stvari – tehnologija proizvodnje aktivne tvari (mRNA), proizvodnja svih pojedinačnih elemenata i gotovog cjepiva, sustavi kontrole kvalitete, sustavi provjere svakog elementa – dobro uhodani i provjereni", dodaje naš farmakolog.

Postojeća cjepiva još uvijek dobro štite od hospitalizacija i smrti

Drugi važan razlog za odgađanje kliničkih ispitivanja i registracije novih cjepiva je to što se pokazalo da postojeća mRNA cjepiva još uvijek vrlo učinkovito štite od hospitalizacija i smrti. Naime, jedno novo istraživanje britanske Agencije za zdravstvenu sigurnost pokazalo je da su booster doze učinkovite oko 75% u sprječavanju simptomatske infekcije uzrokovane omikronom.

Pfizer je prošli tjedan objavio da može razviti cjepiva protiv omikrona do ožujka 2022. godine "ako to bude potrebno".

Kompanija je također objavila da radi na poboljšanju postojeće formulacije cjepiva za nove varijante koje se pojavljuju.

Pfizer može "unaprijediti trenutno cjepivo kako bi riješio bilo kakvu zabrinutost zbog budućih varijanti ako je potrebno", rekao je glasnogovornik tvrtke u izjavi za CBS MoneyWatch.

"U slučaju da se ne utvrdi da treća doza postojećeg cjepiva štiti od varijante omikron ili drugih budućih varijanti, Pfizer očekuje da će moći razviti i proizvesti prilagođeno cjepivo protiv te varijante za otprilike 100 dana", dodao je glasnogovornik.

Potvrdio je da je Pfizer već započeo proizvodnju cjepiva specifičnog za omikron u slučaju da se ono bude smatralo potrebnim.

No glavni medicinski savjetnik Bijele kuće, dr. Anthony Fauci, iako je još u prosincu predvidio da će omikron postati dominantan soj u SAD-u, još uvijek nije rekao da je za održavanje imuniteta neophodno novo cjepivo specifično za taj soj. Umjesto toga pozvao je Amerikance da uzmu booster doze, za koje su studije pokazale da pružaju dobru zaštitu od omikrona.

Moderna je pak prošli ponedjeljak na svojoj web stranici objavila da ona također razvija dopunsku dozu specifičnu za novi soj iako je treća doza njezinog postojećeg cjepiva i dalje prva linija obrane protiv omikrona.

"S obzirom na dugoročnu prijetnju koju je pokazao omikronov imunološki bijeg, Moderna će nastaviti razvijati novu varijantu cjepiva specifičnu za omikron", poručili su iz tvrtke.

Kompanija je također objavila kako očekuje da će to cjepivo ući u napredna klinička ispitivanja početkom ove godine, no nije navela kada.

Izvršni direktor Moderne Stéphane Bancel rekao je kako očekuje da će zaštita koju pruža booster protiv omikrona s vremenom oslabjeti.

"Očekivao bih da se zaštita neće održati", upozorio je, dodavši da kompanija radi na kandidatu za cjepivo specifično za omikron, za koje očekuje da će "vrlo brzo" ući u klinička ispitivanja.

"Trebalo bi raditi na jačanju imuniteta sluznice"

Riječki imunolog Stipan Jonjić smatra da je jedan od problema to što se sustavno zanemaruje činjenica da bilo koje cjepivo, čak i ono koje bi bilo usmjereno na manje promjenjive domene proteina S, neće biti uspješno ako se ne napravi nešto u smislu podizanja imunosti sluznice.

"Trebalo bi stvoriti cjepivo koje će na puno višu razinu podiči virus – specifična protutijela IgA i IgG u samoj sluznici", kaže Jonjić.

"Primjerice, to bi se možda moglo postići intranazalnom primjenom cjepiva. Doduše, infekcija bi sama po sebi morala potaknuti snažnu imunost sluznice i štititi bolje i dulje. Moguće je da ovaj virus manipulira imuni odgovor sluznice stvarajući tako uvjete za ponovnu infekciju, odnosno kruženje. Konačno, tako među nama kruže uobičajeni koronavirusi koji uzrokuju prehlade", dodaje Jonjić.

Cjepiva protiv više sojeva - moguće rješenje za budućnost

Jedno od mogućih dugoročnih rješenja za navedeni problem mogla bi biti univerzalna cjepiva protiv više sojeva, koja razvijaju neki znanstveni timovi.

Anthony Fauci nedavno je istaknuo važnost univerzalnog cjepiva za zaštitu od svih varijanti covida-19. U intervjuu za NBC rekao je da bi univerzalno cjepivo protiv covida-19 "značilo da će jedno cijepljenje pokriti sve različite varijante tako da ne morate brinuti".

"Želimo pankoronavirusno cjepivo tako da ga imate na polici kako biste mogli odgovoriti na sljedeću virusnu pandemiju... U konačnici želite dobiti cjepivo koje pokriva sve", rekao je Fauci.

Jedno takvo univerzalno cjepivo razvijaju znanstvenici s Vojnog istraživačkog instituta Walter Reed. Ono je nazvano Spike Ferritin Nanoparticle COVID-19 ili SpFN, a pruža zaštitu od više sojeva, uključujući i omikron. Za sada je uspješno prošlo ispitivanja u laboratoriju, na životinjama i prvu fazu kliničkih ispitivanja na ljudima. No treba proći još i drugu i treću fazu ispitivanja na ljudima.

>Američka vojska razvila drugačije cjepivo. Moglo bi štititi od svih sojeva korone

Za razliku od postojećih cjepiva, SpFN koristi protein u obliku nogometne lopte s 24 lica, što znanstvenicima omogućuje da na različita lica pričvrste šiljke različitih sojeva koronavirusa.

U ispitivanju na majmunima ono je izazvalo visoke razine protutijela protiv četiri glavna soja virusa koji uzrokuju zabrinutost (B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.617.2), a također je pokrenulo snažnu neutralizirajuću aktivnost protiv SARS-CoV-1, uzročnika bolesti SARS. Takvo cjepivo u budućnosti bi se moglo koristiti kao sezonsko cjepivo protiv gripe, koronavirusa i drugih virusa istovremeno.

Trkulja ističe da multivalentna cjepiva koja štite od više sojeva virusa već postoje.

"Takvo je cjepivo koje štiti od humanog papiloma virusa, HPV-a, i time od raka vrata maternice. Ono je tako napravljeno da pruža zaštitu od devet različitih varijanti HPV-a", kaže Trkulja.

Tim sa Sveučilišta u Washingtonu razvija drugačiji pristup u stvaranju učinkovitijih cjepiva koji se temelji na receptor-vezujućoj domeni (RBD) proteina šiljka, a ne na cijelom šiljku. Naime, virusi se za stanice vezuju i u njih ulaze upravo preko RBD-a, a virus taj dio šiljka, koji je također protein, često skriva drugim dijelovima šiljka, čime štiti domenu od protutijela koja se žele vezati za nju. To oslabljuje imunološki odgovor. Osim toga, slobodno plutajući protein šiljak ne nalikuje prirodnom virusu i ne izaziva uvijek jaku reakciju, osim ako se koristi velika doza cjepiva. A velike doze povećavaju troškove i mogu izazvati jače nuspojave.

Znanstvenici iz Washingtona odlučili su stoga razviti cjepivo u kojem bi RBD bio izložen kako bi pokrenuo snažnije stvaranje protutijela. Problem u toj ideji bilo je to što biologija ne stvara izolirane RBD-ove, a segment bi sam po sebi bio premalen i previše neuobičajen da privuče pozornost imunološkog sustava. Tim je stoga odlučio vezati više RBD-ova na umjetno stvorenu nanočesticu veličine slične veličini virusa koja neće skrivati domenu.

Kako bi dodatno olakšali prepoznavanje RBD-ova, vezali su ih za nanočesticu poput zmajeva na niz aminokiselina nalik na uzicu. Tako su ih protutijela mogla doživjeti s više strana. Ispitivanja provedena na miševima pokazala su da je takvo cjepivo izazvalo deset puta jači imunosni odgovor od jakih doza cjepiva s proteinom šiljkom.

Glavni izvršni direktor farmaceutske tvrtke Moderna objavio je pak ovih dana da bi se boosteri protiv Covida-19 mogli kombinirati s cjepivima za gripu i druge respiratorne viruse u jednoj dozi već sljedeće godine.

“Radimo na cjepivu protiv gripe, radimo na cjepivu protiv RSV-a (respiratornog sincicijskog virusa), a cilj nam je imati jedno godišnje dopunsko cjepivo, kako ne bismo imali problema s pristankom ljudi koji se ne žele cijepiti dva do tri puta zimi”, rekao je Stéphane Bancel na Svjetskom gospodarskom forumu koji se održava virtualno.

Jonjić kaže da bi kombinacija proteina različitih sojeva mogla stvarati križni munitet protiv mogućih budućih sojeva.

Jonjić kaže da bi kombinacija proteina različitih sojeva mogla stvarati križni imunitet protiv mogućih budućih sojeva.

"Već i cjepiva koja su u upotrebi stvaraju određeni križni imunitet protiv svih dosadašnjih varijanti. To je osobito vidljivo nakon treće doze, za koju se zna da ne samo da povećava razine protutijela već također širi njihov repertoar. Ona i na taj način povećava raznolikost protutijela koja mogu prepoznati nove varijante. Protutijela koja ne prepoznaju RBD, već druge dijelove proteina, mogla bi pružati zaštitu tako što će poticati druge mehanizme, primjerice staničnu citotoksičnost, ovisnu o protutijelima.

Međutim, to će se dogoditi tek kad virus već uđe u organizam. Nadalje, sam protein šiljak ima određeni ograničeni kapacitet za mijenjanje te se može, barem djelomično, predvidjeti koje su potencijalne promjene koje bi mogle pružiti zaštitu i na temelju toga dizajnirati cjepiva koja štite i od potencijalnih novih varijanti", zaključuje Jonjić.