U VRIJEME kada se relativno učestalo javljaju nove varijante virusa SARS-CoV-2, od kojih neke uspješno zaobilaze imunitet stečen cijepljenjem ili prebolijevanjem, nameće se pitanje što nas i koliko štiti od bolesti te može li se i kako ta zaštita mjeriti.

Osobito je to zanimljivo jer se u medijima govorilo o tome da bi ljudi mogli odlučivati o potrebi za trećom dozom na temelju testova razina protutijela.

Tim znanstvenika sa Sveučilišta u Rijeci potrudio se odgovoriti na navedena pitanja, a njihov odgovor, među ostalim, pokazuje da mjerenje razina protutijela nije pouzdan pokazatelj imuniteta.

Njihovo tumačenje prvi prenosimo u cijelosti.

Što je to stanična imunost, kako se mjeri i kako nas štiti od covida-19?

Napisali: prof.dr.sc. Felix M. Wensveen, doc.dr.sc. Vanda Juranić Lisnić i doc.dr.sc. Ilija Brizić, Znanstveni centar izvrsnosti za virusnu imunologiju i cjepiva, UNIRI.

Sažetak

Testovi koji mjere prisutnost ili količinu bilo protutijela bilo stanične imunosti (limfocita T), za sada, ne daju dovoljno dobru informaciju o razini zaštite od infekcije virusom SARS-CoV-2. U ovom trenutku, navedeni testovi mogu izmjeriti koliko otprilike imamo limfocita T specifičnih za virus SARS-CoV-2 i mogu reći da će netko možda imati bolji ili slabiji odgovor limfocita T na infekciju. Međutim, još uvijek ne postoji definiran granični broj limfocita T iznad kojeg će vam netko moći reći da ne trebate dodatnu dozu cjepiva, odnosno granica za davanje takve upute ne postoji.

Stoga valja imati na umu kako vam test stanične imunosti može dati informaciju o tome jeste li bili u kontaktu s virusom ili cjepivom, međutim ne može dati informaciju jeste li zaštićeni od infekcije i koliko ćete još biti zaštićeni te treba li vam booster. Isto vrijedi i za serološku analizu (određivanje količine ukupnih protutijela iz krvi). Sam CDC je vrlo eksplicitno preporučio da se testovi količine protutijela ne koriste kako bi se odgodilo dodatno cijepljenje (Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing | CDC).

Želite znati više? Nastavite čitati!

Nakon dvije godine pandemije covida-19 većina ljudi čula je osnovne stvari o cjepivima i kako nas cjepiva štite od bolesti. Iako je najviše pažnje dano protutijelima, ona nisu jedini zaštitni tip imunosti. Dapače, pojavom novih varijanti virusa poput delte i omikrona, mogle su se čuti informacije da zaštita protutijelima nije uvijek potpuna. I cijepljene i osobe koje su preboljele covid-19 mogu se zaraziti, međutim rijetko teže obole.

Ta otpornost prema težem obolijevanju posredovana je takozvanom staničnom imunošću. Kao što i samo ime implicira, za staničnu imunost zadužene su stanice, dok protutijela pružaju tzv. humoralnu imunost („humor“ znači tekućina, protutijela su bjelančevine topive u tjelesnim tekućinama). U nastavku teksta objasnit ćemo što je to stanična imunost, zašto je važna te koji njen vid možemo, a koji ne možemo izmjeriti u laboratoriju.

Humoralna i stanična imunost

Protutijela su bjelančevine koje se mogu vezati na virusne čestice (ili na čestice bilo čega što je našem tijelu strano), a proizvode ih stanice koje zovemo B limfociti. Vezanjem na virusnu česticu, protutijela mogu onemogućiti virusu da se veže za stanicu. Stoga dobra antivirusna protutijela mogu osigurati tzv. „sterilizirajuću“ imunost, odnosno mogu blokirati ulazak virusa u stanice po ponovnoj infekciji i tako spriječiti bilo kakvu manifestaciju bolesti. Takva protutijela često se zovu i neutralizirajuća protutijela. U dosadašnjim istraživanjima znanstvenici su ustanovili da su protutijela koja prepoznaju protein šiljak (spike) često i neutralizirajuća.

Međutim, ako virus mutira i promijeni izgled proteina šiljka, neka protutijela neće se više moći vezati na takav promijenjeni protein šiljka. Memorijski limfociti B koji su nastali u prvom kontaktu s virusom (ili proteinom šiljka tijekom cijepljenja) mogu stvarati nove varijacije protutijela, što objašnjava zašto cjepiva i dalje štite od novih varijanti. Doduše, za to će im trebati nešto više vremena, zbog čega se ipak možete razboljeti od novog soja koji izbjegava vaša postojeća protutijela.

Nadalje, ako neka virusna čestica ipak uspije ući u stanicu (zaraziti je), ona postaje nedostupna protutijelima. No naše tijelo nije nemoćno i razvilo je dodatan arsenal kojim prepoznaje i eliminira zaražene stanice: tzv. staničnu imunost. Limfociti T jedan su od tipova stanica imunosnog sustava koje mogu prepoznavati i eliminirati zaražene stanice. Poput limfocita B koji proizvode protutijela, oni mogu sami sebe modificirati, odnosno adaptirati se, zbog čega se limfociti T i B još nazivaju i adaptivna grana imunosnog sustava.

Što prepoznaju limfociti T? Sve stanice našeg tijela posjeduju molekule tkivne kompatibilnosti (te se molekule skraćeno zovu HLA ili MHC). Ako ste ikad poželjeli biti donor stanica koštane srži ili nekog organa, dali ste mali uzorak krvi, a potom je kompatibilnost vašeg tkiva uspoređena s onim od primatelja. Zapravo su liječnici ispitali kakve molekule MHC imate vi, a kakve potencijalni primalac.

Te molekule vašim limfocitima T kažu da je stanica koju limfocit T ispituje stanica vašeg tijela, a ne neka strana ili mutirana, tumorska stanica. Osim toga, molekule MHC ponašaju se kao izložbene vitrine i na svojoj površini prezentiraju kratke komadiće (peptide) svih bjelančevina koje se u stanici trenutno proizvode. Tako limfociti T prate ponašanje stanica. Ako se u stanici sakrio virus, limfocit T će to saznati preko molekula MHC!

Kako nastaju limfociti T i B i kako se specijaliziraju baš za SARS-CoV-2?

Možda će vam zvučati kontraintuitivno, ali vi ste imali limfocite T i B koji su mogli prepoznati SARS-CoV-2 i prije nego je SARS-CoV-2 virus nastao. Dapače, imate limfocite T i B specifične i za virus ebole iako se s njim niste do sada susreli, kao i za viruse koji neće nikada postojati. Vaš imuni sustav vjeruje da je priprema pola obavljenog posla i UNAPRIJED priprema limfocite T i B različitih specifičnosti. Međutim, ti unaprijed pripremljeni limfociti nisu jako specifični niti jako efikasni. Kada prvi put susretnu stranu tvar koju prepoznaju, prolaze određen period adaptacije pri čemu sa svakom diobom postaju sve bolji i specifičniji. Adaptiraju se!

Tijekom te adaptacije nastaju milijuni visokospecifičnih stanica koje s velikom efikasnošću prepoznaju novu prijetnju. Međutim, ta adaptacija traje neko vrijeme zbog čega osobe koje nisu nikad bile u kontaktu sa SARS-CoV-2 (ili nekim drugim opasnim mikroorganizmom) mogu razviti simptome. Dok se naš adaptivni sustav priprema, virus se u nama množi i može uzrokovati bolest. Nakon eliminacije prijetnje iz organizma, većina nastalih limfocita T i B odumire jer je našem tijelu energetski skupo održavati veliku vojsku ukoliko za to nema potrebe.

Zbog toga imunitet na bolest opada s vremenom. Manji dio tih limfocita T i B ostanu kao dugoživući, memorijski limfociti T i B. Pri ponovnom susretu s tim istim ili sličnim patogenom oni se brzo aktiviraju i spriječe težu bolest. Zbog toga se imunološka memorija pojačava (eng. boosting) dodatnim dozama cjepiva (ili pri ponovnom susretu s patogenom), kao što se ponavljanjem prisjećamo prethodno naučenog gradiva.

Kako se mjeri imunološki odgovor i memorija?

Česta, i sasvim logična, pitanja koja ljudi postavljaju jesu: kada krenuti s booster dozama, u kojem trenu naš imuni sustav „zaboravi“ na prethodne prijetnje i potrebno mu je ponavljanje? Kako bismo odgovorili na to pitanje, moramo prvo objasniti da je, kao i kod svih stvari u životu, uz kvantitetu (količinu) bitna i kvaliteta.

Nisu sva protutijela jednako dobra. Neka se vežu na virus, ali ne sprečavaju njegov ulazak u stanicu (nisu neutralizirajuća). Logično bi bilo onda mjeriti samo ona „najbolja“ protutijela. Međutim, dok je ukupnu količinu protutijela lako mjeriti (metodama poput ELISA, CLIA, RIA i slične) i većina dijagnostičkih laboratorija ih može provesti, testovi kojima se mjere neutralizacijska protutijela su značajno kompleksniji, zahtijevaju korištenje živog virusa i odgovarajući laboratorij za to.

Za neke druge patogene postoje podaci koja količina ukupnih protutijela dobro korelira sa zaštitnom razinom neutralizirajućih protutijela, međutim za SARS-CoV-2 te podatke još nemamo. Pojava novih varijanti dodatno jako komplicira to predviđanje.

Mjerenje imunološkog odgovora limfocita T još je problematičnije. Naime, limfociti T kao i molekule HLA koje oni prepoznaju izuzetno su varijabilni među ljudima (prema nekim studijama riječ je o najvarijabilnijim molekulama u našem organizmu). Ta varijabilnost komplicira život istraživačima, ali komplicira život i patogenima jer im jako otežava nastojanja da izbjegnu imunološko prepoznavanje baš svakog čovjeka.

Da smo svi sličniji, neki patogeni bi nas do sada već eliminirali sa Zemlje. Međutim ta varijabilnost istovremeno jako otežava razvoj alata za detekciju baš svih limfocita T. Iako se na tom važnom pitanju radi, nema još dobrih i kvalitetnih testova koji mogu s velikom pouzdanošću detektirati cjelokupnu T staničnu imunost te iz rezultata predvidjeti koja je razina zaštite koju imamo. I to vrijedi ne samo za ovaj novi virus nego za većinu patogena, čak i onih dobro istraženih.

Ne vjerujte u reklame navodnih testova imuniteta

U posljednje vrijeme na tržištu su se pojavili testovi koji se ljudima reklamiraju kao odgovor na pitanje imaju li stanični imunitet te da se temeljem takvih testova može donijeti odluka o potrebi za dodatnim dozama cjepiva. Mi se, kao imunolozi s preko 10 godina iskustva rada upravo s limfocitima T, ne slažemo s tim tvrdnjama.

Detekcija limfocita T koji reagiraju na protein spike NE DAJE odgovor na pitanje kojim afinitetom ti limfociti prepoznaju virus, hoće li se uopće namnožiti u vašem tijelu i jesu li sposobni eliminirati zaražene stanice. Interferon gama, koji se u navedenim testovima mjeri, nije direktno koreliran sa sposobnošću limfocita T da ubiju zaraženu stanicu.

Dapače, neka istraživanja pokazuju da limfociti T koji luče interferon gama imaju slabije svojstvo ubijanja. Finalno, niti jedna grana našeg imunog sustava ne djeluje neovisno o drugima. Rade u kolaboraciji. Stoga je mjerenje samo jednog aspekta nedovoljno za donošenje odluka o cijepljenju. Epidemiološke analize o broju oboljelih prije i nakon cijepljenja (ili dodatnih doza) puno su bolji alat.