JEDNO novo, revolucionarno istraživanje pokazalo je da je moguće trajno spriječiti povratak raka i metastaza kod žena i muškaraca kod kojih se rak dojke povukao nakon početne uspješne terapije te da je to moguće učiniti nekim već odobrenim lijekovima.

Autori smatraju da bi se ista metoda mogla primjenjivati i na druge vrste raka.

Stanice-spavači

U svojim ispitivanjima znanstvenici sa Sveučilišta Pennsylvania uspjeli su identificirati osobe kod kojih su zaostale „uspavane“ stanice raka nakon što su preživjele rak. Takve stanice-spavači skrivaju se i neaktivne su, međutim, ponekad nakon razdoblja uspavanosti, koje može potrajati godinama, znaju se aktivirati u različitim dijelovima tijela i uzrokovati metastaze.

Voditelji istraživanja, Angela DeMichele i Lewis Chodosh iz Abramson Cancer Centra i Perelman School of Medicine, objavili su u prestižnom časopisu Nature Medicine rezultate prema kojima se takve stanice mogu učinkovito otkrivati i tretirati lijekovima koji su već u upotrebi za neke druge bolesti.

Rak se vraća u 30% slučajeva

Iako se stopa preživljavanja kod raka dojke poboljšava zahvaljujući ranom otkrivanju i naprednim terapijama, problem recidiva – kada se bolest vrati nakon prvog liječenja – i dalje ostaje. Iskustva pokazuju da se rak dojke vraća u oko 30% slučajeva, što čini da mnogi pacijenti koji su ga preboljeli i dalje žive u strahu.

Neki tipovi tumora, kao što su HER2+ i trostruko negativni rak dojke, često se vraćaju kroz nekoliko godina, dok estrogen-receptor pozitivni (ER+) tipovi mogu ostati u mirovanju i ponovno se pojaviti tek desetljećima kasnije. Do sada nije postojao način da se otkrije kod kojih preživjelih postoje uspavane stanice raka te da ih se terapijom spriječi da uzrokuju povratnu agresivnu bolest.

Sprječavanje povratka bolesti

Chodosh kaže da novo istraživanje pokazuje da faza spavanja predstavlja priliku da se intervenira i istrijebi uspavane tumorske stanice prije nego dobiju priliku da se vrate kao agresivna, metastatska bolest.

„Iznenađujuće, otkrili smo da određeni lijekovi koji nisu učinkoviti protiv aktivnog, rastućeg raka mogu biti vrlo učinkoviti protiv tih spavača. To nam govori da je biologija uspavanih tumorskih stanica vrlo različita od biologije aktivnih stanica raka”, dodao je.  

Koji su to lijekovi i kako djeluju?

Studija je otkrila da se dva postojeća lijeka hidroksiklorokin (HCQ) i everolimus (EVE) koje je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) odobrila za druge namjene mogu upotrijebiti za čišćenje minimalne ostatne bolesti (MRD, minimal residual disease), odnosno uspavanih tumorskih stanica u miševima, što je dovelo do duljeg razdoblja bez povratka bolesti.

Navedeni lijekovi ciljaju autofagiju i mTOR signalni put. Autofagija je proces kojim stanica razlaže i reciklira vlastite dijelove, oštećene organele i proteine, kako bi preživjela u stresnim uvjetima.

mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) je signalni put za regulaciju rasta stanica, metabolizma i proizvodnje proteina, a koji može poticati rast stanica kada je aktivan. Kada se on inhibira, potiče se autofagija – stanice se samoproždiru.

U pretkliničkim pokusima na miševima, istraživači su pokazali da ti lijekovi mogu djelovati tako da prekidaju proces koji omogućava da stanice ostanu u stanju mirovanja. Kada se put autofagije i mTOR-signalizacija blokiraju, uspavane stanice ne mogu održavati stanje spavanja, proces se “prelomi”, pa one budu uklonjene prije nego što se probude i započnu širenje.

Što to znači za pacijente?

U randomiziranom kliničkom ispitivanju, nazvanom CLEVER („pametan“) znanstvenici su proveli testiranje na uspavanim stanicama u koštanoj srži kod 51 osobe koja je preživjela rak dojke. Oni kod kojih su stanice otkrivene, dobivali su HCQ, EVE ili kombinaciju oba lijeka. Nakon šest do dvanaest mjeseci kod većine ispitanika uspavane stanice bile su očišćene.

Nakon prosječnog praćenja od 42 mjeseca, samo dvoje sudionika kliničkog istraživanja doživjelo je povratak bolesti (recidiv).

Život u strahu

Angela DeMichele kaže da je strah od ponovnog pojavljivanja raka nešto što prati mnoge preživjele dugo nakon završetka liječenja.

„Naša studija pokazuje da sprječavanje recidiva praćenjem i ciljanjem uspavanih tumorskih stanica stvarno obećava”, dodala je.

Kako djeluje otkriveni mehanizam?

Zamislite da u tijelu nakon terapije ostanu stanice raka koje se ne dijele i ne rastu – one su poput “umrtvljene neprijateljske vojske”. Ne vide se redovnim dijagnostičkim metodama snimanja skenerima i mamografijom jer ne rastu pa ne stvaraju mase koje bi bile uočljive. No kada dobiju signal da su se okolišni uvjeti promijenili, takve se stanice mogu probuditi i reaktivirati te se početi dijeliti, širiti i izazvati metastaze.

Lijekovi koji djeluju na uspavane stanice rade to tako što blokiraju mehanizme koje stanice koriste za svoju zaštitu. Kako smo već naveli, to je najčešće autofagija, mehanizam u kojem stanica koristi vlastiti materijal da “preživi” u stanju mirovanja, ili pak signalni put mTOR koji im pomaže održavati to mirujuće stanje. Kad se ti putevi blokiraju, stanice ne mogu ostati skrivene i “uspavane” pa se mogu uništiti prije nego što se aktiviraju i postanu opasne.

Zašto je ovo važno?

Ovo istraživanje otvara mogućnost da se kod mnogih ljudi nakon prvog liječenja raka dojke preskoči stanje “čekanja i nadanja” te da se aktivno spriječi recidiv, čak kod onih slučajeva koji bi se inače pojavili desetljećima kasnije.

Istraživači već pokreću veće studije, kao što su ABBY i PALAVY, kako bi potvrdili i proširili rezultate iz studije.CLEVER

Moguća primjena na druge vrste raka

Ako se potvrdi učinkovitost nove strategije, moglo bi doći do promjene paradigme - umjesto da se recidiv liječi tek kada se pojavi, liječnici bi mogli preventivno tretirati uspavane stanice kako recidiv ne bi ni došao do klinički značajne razine. To je osobito važno za ER+ tipove raka dojke, no može imati implikacije i za druge vrste raka dojke te potencijalno za tehnologije tretiranja spavača u drugim karcinomima.

To može biti prekretnica

Profesor Janoš Terzić, osnivač i voditelj Laboratorija za istraživanje raka na Katedri za imunologiju i medicinsku genetiku Medicinskog fakulteta u Splitu kaže da je riječ o istraživanju važnog aspekta tretiranja zloćudnih tumora, tj. o sprječavanju recidiva nakon početnog, uspješnog liječenja i povlačenja tumorske bolesti.

„Ako veće kliničke studije, koje istraživači već planiraju, to potvrde, ovo otkriće donijet će prekretnicu u pristupu onkološkim bolestima“, kaže Terzić.

„Treba naglasiti da su svi elementi osnovnog otkrića prvo pronađeni i testirani na miševima. Na miševima je otkriven mehanizam kojim se tumorske stanice spavači štite kao i način na koji ih se može uništiti. Na miševima je utvrđeno koji su lijekovi učinkoviti, te u kojoj kombinaciji najbolje djeluju. Tek potom, isto je potvrđeno na ljudima. Slično vrijedi za gotovo sva medicinska otkrića, drugim riječima, miševi su naši mali doktori, na čemu im trebamo biti vrlo zahvalni“, poručuje splitski znanstvenik koji i sam istražuje tumorske bolesti na miševima.