TEŠKO IZLJEČIVI karcinomi, osobito oni gušterače i pluća, godinama intrigiraju onkologe ne samo zato što brzo rastu, nego i zato što se znaju "pretvarati" da su nešto drugo, neko tkivo drugih organa u tijelu. Takvim kamufliranjem izbjegavaju napade obrambenog sustava organizma.

Nova istraživanja znanstvenika iz Cold Spring Harbor Laboratoryja (CSHL) otkrila su molekularne prekidače koji takvim tumorima omogućuju promjenu identiteta, ali i pokazuju kako bi se taj proces mogao blokirati. Radovi tima s CSHL-a, objavljeni u časopisima Nature Communications i Cell Reports, po prvi put detaljno opisuju strukturu ključnih proteina koji upravljaju tim preobrazbama i otvaraju mogućnost razvoja precizne epigenetske terapije.

Stanična plastičnost

Zašto je to važno? Karcinomi, tumori koji nastaju iz epitelnih stanica koje oblažu površine organa i žlijezda čine veliku većinu svih zloćudnih tumora. Neki od njih, poput adenokarcinoma gušterače ili određenih podtipova raka pluća, izrazito su agresivni i često otporni na terapije.

Jedan od razloga njihove otpornosti je tzv. stanična plastičnost, svojevrsna mimikrija. To je sposobnost da promijene svoj identitet, odnosno program ekspresije gena, i poprime obilježja posve drugih tipova stanica.

"Tumori su notorno plastični u svojem staničnom identitetu", rekao je profesor Christopher Vakoc iz CSHL-a za ScienceDaily.

U nekim slučajevima ta fleksibilnost omogućuje tumorima da se prilagode terapiji i prežive liječenje.

Glavni prekidači

Vakocov laboratorij već gotovo dva desetljeća istražuje takozvane "glavne regulatore" staničnog identiteta. To su proteini, najčešće transkripcijski faktori, koji kontroliraju koje će se skupine gena uključiti ili isključiti u stanici.

Transkripcija je proces u kojem se informacija iz DNA prepisuje u RNA, što je prvi korak u stvaranju proteina. Ta RNA potom služi kao predložak prema kojem ribosomi u stanici sastavljaju proteinske lance. Proteini pak obavljaju većinu funkcija u organizmu – djeluju kao enzimi koji ubrzavaju kemijske reakcije, kao hormoni poput inzulina, kao receptori koji prenose signale između stanica ili kao strukturne komponente koje grade tkiva.

Regulacija tog procesa presudna je za to da se, primjerice, stanica kože ponaša kao stanica kože, a ne kao stanica jetre. No, u stanicama raka ti programi mogu "skliznuti", pa stanica izgubi svoj izvorni identitet i poprimi novi. To joj može omogućiti da lakše preživi terapije i da se tako otporna nastavi umnožavati.

Janoš Terzić, voditelj Laboratorija za istraživanje raka na Medicinskom fakultetu u Splitu, kaže da se stanična plastičnost u kontekstu tumorske bolesti proučava već neko vrijeme.

"Ona je dospjela na listu važnih tumorskih odlika. Potencijal stanične plastičnosti dobro smo upoznali kada je Shinya Yamanaka fibroblaste kože 'vratio' u matične stanice, za što je dobio Nobelovu nagradu", kaže splitski znanstvenik.

Identificiranje proteina - prekidača

U radu objavljenom u Nature Communications, tim iz CSHL-a identificirao je protein koji kontrolira hoće li stanice raka gušterače zadržati svoj klasični identitet ili će početi nalikovati stanicama kože. Takva promjena nije samo kozmetička. Ona mijenja način na koji tumor reagira na terapiju i na okoliš u kojem se nalazi. Taj je koncept u skladu s ranijim istraživanjima koja su pokazala da tumori gušterače mogu aktivirati programe tipične za druge epitelne stanice, čime postaju otporniji na standardne lijekove.

U drugom radu objavljenom 18. studenoga 2025. u časopisu Cell Reports, tim je identificirao kristalnu strukturu kompleksa koji uključuje protein POU2F3 koji je glavni regulator staničnog identiteta u tumoru pluća tipa tuft.

Tuft stanice su posebna vrsta epitelnih stanica koje sudjeluju u imunološkim odgovorima. U određenim tumorima pluća, osobito u podtipu koji je poznat kao rak malih stanica, aktivira se program tipičan za tuft stanice, a POU2F3 postaje ključni pokretač rasta tumora.

Vakoc u priopćenju kaže da je želja tima identificirati glavne regulatore staničnog identiteta.

"Ako ih možemo ciljati, možda možemo zaustaviti rast tumora bez oštećivanja zdravog tkiva", tumači.

Razumijevanje i blokiranje trodijelnog sučelja

Kristalna struktura, dobivena rendgenskom kristalografijom, metodom koja omogućuje precizno određivanje trodimenzionalnog rasporeda atoma u proteinu, pokazala je kako POU2F3 veže DNA i kako regrutira koaktivator OCA-T1. Koaktivatori su proteini koji pojačavaju aktivnost transkripcijskih faktora.

Razumijevanje tog trodijelnog sučelja - POU2F3, DNA i OCA-T1 (grafika gore) - ključno je jer otvara mogućnost dizajniranja molekula koje bi specifično blokirale taj kompleks.

Eksperimenti na miševima

Vakoc ističe da su njihovi eksperimenti na mišjim modelima raka gušterače i pluća pokazali iznenađujuće visoku specifičnost. Nisu uočeni znakovi toksičnosti ili oštećenja glavnih organa, što je čest problem kod ciljane terapije.

"Postavljamo višu ljestvicu kada je riječ o specifičnosti novih meta i terapija za rak", rekao je.

Širi trend

Ova istraživanja uklapaju se u širi trend u onkologiji koji se temelji na epigenetici. Već postoje lijekovi koji ciljaju određene epigenetske mehanizme, no oni često djeluju široko i mogu imati nuspojave.

Vakocov pristup ide korak dalje prema preciznom ciljanju specifičnih regulatora identiteta stanica. On tu povlači paralelu s hormonskim terapijama za liječenje raka dojke i prostate, u kojima su lijekovi usmjereni na estrogenske ili androgene receptore dramatično promijenili ishode liječenja. Ideja je slična: identificirati ovisnost tumora o jednom ključnom regulatoru i potom ga blokirati.

Put do lijeka je dug no otkriće je ipak važno

Naravno, od kristalne strukture do lijeka put je dug. Potrebno je dizajnirati molekule koje mogu selektivno poremetiti interakciju između POU2F3 i OCA-T1, testirati ih u staničnim kulturama, potom na životinjskim modelima i na kraju u kliničkim ispitivanjima.

No i bez neposredne terapijske primjene, ova otkrića imaju važnu znanstvenu vrijednost. Razumijevanje kako se stanični identitet kontrolira u raku pomaže objasniti zašto su neki tumori tako prilagodljivi i kako ih destabilizirati. To je posebno važno kod raka gušterače, jednog od najsmrtonosnijih karcinoma, s petogodišnjim preživljenjem koje i dalje ostaje vrlo nisko.

Terzić kaže da je u novoj studiji zanimljivo to što su istraživači pronašli važan prekidač u zamjeni identiteta stanica koji tumorima omogućava izbjegavanje imunološkog odgovora.

"Važno je to što su detaljno saznali kakve su strukture te molekule, što može omogućiti stvaranje lijekova. Također je bitan korak i to što su pokazali da blokada ključnih molekula u tumorskim stanicama ima povoljno djelovanje u mišjim modelima. Nadajmo se da ćemo dočekati nove terapije na tragu ovih otkrića, a do tada čuvajmo zdravlje kroz poznate preventivne mjere", poručio je naš ugledni stručnjak koji je nedavno snimio zanimljiv podcast u kojem je na popularan način predstavio neke najvažnije trendove u razvoju terapija za liječenje raka.