ČINJENICA da je pandemija covida-19 paralizirala svijet i dovela ga u nezapamćenu zdravstvenu i ekonomsku krizu razlog je zbog kojeg je pokrenuta jedna od najvećih medicinskih utrka u povijesti – potraga za sigurnim i učinkovitim cjepivom protiv virusa SARS-CoV-2.

Stručnjaci ističu da je ono osobito važno jer se covid-19 pokazao kao vrlo podmukla i zarazna bolest koja će vjerojatno dulje ostati među nama. Ona može proći uz blage simptome, da bi se potom pokazala kao tempirana bomba. Osobito strahuju od onoga što će nam donijeti jesen, među ostalim, zbog pojave drugih virusa koji napadaju dišni sustav.

Na razvoju cjepiva radi više od 100 timova znanstvenika

U posljednjih par mjeseci stoga je na razvoju različitih cjepiva u svijetu počelo užurbano raditi više od 100 znanstvenih timova. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO), trenutno se radi na više od 60 cjepiva, od kojih su neka već ušla u ranu fazu kliničkih istraživanja na ljudima.

U utrku su se uključili i poznati veliki proizvođači cjepiva, a neki od njih čak su udružili snage. Primjerice, dva velika proizvođača cjepiva Sanofi i GSK dogovorili su suradnju u kojoj će prva kompanija razvijati cjepivo koje će se temeljiti na proteinu Spike, kojim koronavirus napada stanice i ulazi u njih, dok će druga razvijati adjuvans, odnosno pojačivač koji bi trebao omogućiti da se dobije potrebna reakcija imunosnog sustava uz manju količinu antigena.

Gatesova zaklada izgradit će sedam tvornica za proizvodnju cjepiva

Istovremeno je milijarder i filantrop Bill Gates najavio da će njegova zaklada izgraditi čak sedam tvornica za proizvodnju raznih vrsta cjepiva.

"Premda ćemo na kraju odabrati najviše dvije verzije, financirat ćemo tvornice za svih sedam samo kako ne bismo gubili vrijeme govoreći 'OK, koje cjepivo djeluje?' pa tek potom krenuli s gradnjom tvornice", rekao je Gates.

U razvoju cjepiva najvažnije je postići da ono izazove imunološki odgovor. Ideja cijepljenja je da se ljudski organizam izloži patogenu, koji može biti oslabljen, inaktiviran ili umrtvljen, ili da se izloži nekom njegovom ključnom dijelu po kojem će ga obrambeni organizam moći prepoznati kao neprijateljsko tijelo i blokirati ili uništiti.

Cjepiva na bazi RNK obećavaju

Jedna od novijih metoda koja se koristi u posljednjih par desetljeća, a također je aktualna u borbi protiv covida-19, jest razvoj cjepiva na temelju mRNK. Ova metoda brzo napreduje jer brzo napreduju i pojeftinjuju tehnologije čitanja DNK i RNK.

Kineski su znanstvenici vrlo rano tijekom ove pandemije, još u siječnju, očitali RNK virusa SARS-CoV-2, što je brojnim znanstvenicima širom svijeta omogućilo da počnu raditi na razvoju cjepiva i lijekova.

mRNK ili messenger RNK je dio genoma koji u organizmu prenosi poruke. Ona uobičajeno služi kao glasnik koji prenosi informaciju kodiranu u određenom dijelu DNK ili RNK do mjesta u stanici na kojem će se prema njezinim uputama stvarati određeni dijelovi važni za organizam, primjerice proteini. Kada virus napadne ljudske stanice, on hakira njihove mehanizme za stvaranje vlastitih dijelova jer sam nema takve mehanizme. Tada njegova RNK određuje što će se u stanici stvarati.

U razvoju cjepiva obično se odabire mRNK koji virusu služi za stvaranje karakterističnog proteina po kojem ga organizam može prepoznati i blokirati. Jedan od takvih je protein Spike (od eng. Spike – vršak ili šiljak) kojim se virus SARS-CoV-2 veže za receptore na ljudskim stanicama, povezuje se s njihovim membranama i ulazi u njih. Ideja u ovoj metodi cijepljenja je da se u ljudske stanice ubaci dio RNK virusa, odnosno mRNK koji je zadužen upravo za stvaranje proteina Spike. Kada se taj protein počne stvarati u stanicama, obrambeni mehanizam tijela prepoznat će ga kao strano, neprijateljsko tijelo koje nazivamo antigen. Tijelo će stvarati specifičnu obranu protiv tog antigena koju poznajemo kao protutijela. Ta protutijela vezivat će se na proteine Spike virusa i onemogućiti njihovo funkcioniranje u prodoru u stanice. Ako organizam stvori dovoljno protutijela, moći će se zaštititi od napada virusa.

Dr. sc. Stribor Marković, magistar farmacije koji je bio direktor kontrole kvalitete u proizvodnji cjepiva i krvnih pripravaka, kaže da je ta metoda posebno interesantna iz više razloga.

"Ova platforma postaje sve popularnija zato što je relativno jeftina, brza, može se relativno brzo registrirati i uglavnom nema puno dvojbi oko sigurnosti jer se ne temelji na patogenima kod kojih uvijek postoji opasnost da izazovu zarazu, već na njegovim djelićima koji su sami po sebi bezopasni. Konačno, djelić RNK koji programira nastajanje proteina virusa uobičajeno se u stanicama brzo razgrađuje. Tu ne koristimo cijelu RNK virusa ni cijeli virus", kaže Marković.

Rekombinantna cjepiva

No postoji mogućnost da se metodom mRNK ne stvori dovoljno proteina za dovoljno jak imunološki odgovor. U tom slučaju protein virusa može se proizvesti u nekom mikroorganizmu koji nije opasan, primjerice u stanicama kvasca. Tako stvoren protein u velikim se količinama pročišćava i potom se uz neki pojačivač koji pojačava imunološki odgovor, poput aluminijevih spojeva, stvara cjepivo.

"Tako stvoreno cjepivo naziva se rekombinantnim cjepivom. Primjer tako stvorenog cjepiva je ono protiv HPV-a i virusa hepatitisa B", navodi naš stručnjak.

Cjepivo na temelju oslabljenog virusa

Nažalost, postoji mogućnost da ni to ne bude dovoljno za imunološki odgovor. U tom slučaju na raspolaganju je treća metoda u kojoj se koristi živi virus koji može izazvati snažniji odgovor. U toj platformi ideja je da se virus u laboratoriju oslabljuje kako ne bi bio opasan kada se kao cjepivo ubaci u tijelo. To oslabljivanje radi se svojevrsnim mrcvarenjem virusa različitim tehnikama na raznim podlogama u laboratoriju.

"Nažalost, za tu metodu u ovoj situaciji nema dovoljno vremena jer oslabljivanje može trajati godinama. Konačno, za takva atenuirana cjepiva mora se vrlo jasno dokazati da ne postoji rizik da izazovu infekciju", tumači Marković.

"Jedno rješenje za ovaj sigurnosni problem jest da se dio koda za stvaranje proteina Spike ubaci u živi, ali bezopasan virus, primjerice adenovirus. Na taj način dobiva se živi virus koji izaziva jači odgovor, a ipak je bezopasan. Istovremeno on izaziva stvaranje antitijela za opasan virus jer sadrži dio koda za stvaranje važnog dijela virusa koji želimo zaustaviti. Na tome rade brojni timovi, među kojima i neki kineski. Takav živi, ali bezopasan virus može izazvati snažan imunološki odgovor", kaže Marković.

Primjer ovog pristupa je ebola, za koju se nije moglo dobiti efikasno mRNK cjepivo ni rekombinantno cjepivo. U tom slučaju korišten je živi, ali bezopasan virus vezikularnog stomatitisa (VSV) koji je u sebi imao ugrađen dio koda za ebolu dovoljan za izazivanje imunološkog odgovora.

"Kompanija Sanofi sličnom je metodom razvila cjepivo protiv virusa japanskog encefalitisa", tumači naš farmaceut.

Razvoj cjepiva protiv virusa SARS-CoV-2 danas se u svijetu uglavnom temelji na tri navedene platforme.

Zašto cjepiva ne mogu biti brzo gotova?

Jedno od pitanja koje se često čuje posljednjih mjeseci jest zašto se cjepiva ne mogu razviti brže, zašto svi stručnjaci uporno ponavljaju da će za to trebati najmanje godinu dana.

Jedan od važnih razloga zbog kojih se cjepiva ne mogu brže razviti je činjenica da se ne mogu testirati na bolesnim ljudima, kao što se mogu lijekovi, već na zdravima, što znači da moraju biti apsolutno sigurna. U slučaju lijekova ponekad je moguće prihvatiti određeni rizik jer pacijentima može biti ugrožen život pa rizik može biti manji od koristi.

Cjepiva moraju proći sve ključne faze kliničkih istraživanja kako bi se dokazalo da su istovremeno potpuno sigurna i dovoljno učinkovita.

Tri faze istraživanja, nijedna nije brza

U prvoj fazi istraživanja uglavnom se ispituje sigurnost cjepiva, ali se bilježi i reakcija imunološkog sustava. Ono se provodi na relativno malom uzorku ljudi. Jednoj skupini ljudi daje se stvarno cjepivo, a kontrolnoj skupini placebo ili mješavina adjuvanata kako bi se vidjelo hoće li cjepivo potaknuti stvaranje antigena. U toj fazi obično se zdravim sudionicima radi opreza postupno povećava doza cjepiva. U prvoj fazi vrlo je važno pratiti postoji li imunogenost koja je poželjna te postoje li neželjeni efekti, odnosno toksičnost cjepiva.

U drugoj fazi istražuje se učinkovitost cjepiva na većem i raznovrsnijem uzorku ljudi raznih dobnih skupina, spolova i sl.

U trećoj fazi imunogenost i neželjeni efekti istražuju se na mnogo većoj populaciji. Stručnjaci koji razvijaju cjepivo u toj fazi moraju pokazati da je ono djelotvorno i sigurno protiv prirodne bolesti.

Svaka od ovih faza istraživanja može potrajati od tri do šest, pa i više mjeseci. Ako cjepivo uspješno prođe tri faze kliničkih istraživanja, regulatorne agencije mogu ga odobriti za upotrebu.

Nakon što se cjepivo pusti u upotrebu, obično se provodi četvrta faza kliničkih istraživanja tako što se konstantno prikupljaju informacije o upotrebi cjepiva, nuspojavama i trajanju zaštite.

Moguće prečice za ubrzavanje procesa

Budući da će pandemiju covida-19 vjerojatno biti nemoguće zaustaviti bez cjepiva, izuzetno je važno da se proces njegova razvoja, testiranja i odobravanja skrati što je više moguće. U međuvremenu znanstvenici istražuju mogućnost da se neki već postojeći lijekovi protiv virusa upotrijebe protiv covida-19 kako bi se bolest ublažila, a ozdravljenje ubrzalo. Jedan od lijekova koji obećavaju je remdesivir, koji je bio razvijan za ebolu. Prednost takvih lijekova je da oni ne moraju proći sve uobičajene korake u razvoju i testiranju jer su ih već prošli kada su rađeni za druge bolesti.

Kada je riječ o cjepivima, teško je očekivati da bi se mogla naći neka slična kratica, no istražuje se mogućnost da bi cjepivo BCG protiv tuberkuloze moglo jačati imunološki odgovor i tako štititi od covida-19.

Jedna od mogućnosti za uštedu na vremenu je suradnja farmaceutskih kompanija i znanstvenih timova s regulatornim tijelima kao što su agencije za lijekove. Zahvaljujući tome mogle bi se zaobići neke zakonske procedure povezane s kliničkim istraživanjima. Primjerice, na ublažavanju pravila za regrutiranje dobrovoljaca za testiranje moglo bi se uštedjeti oko šest mjeseci.

Već u prvoj fazi mogu se prepoznati naznake djelotvornosti cjepiva

"Regulatorne agencije mogu se potruditi da ubrzaju neke procedure. No tu se ne može puno dobiti na vremenu jer se sve mora dokazivati prema uvriježenim standardima za provjeru sigurnosti i učinkovitosti. Jedna zanimljiva mogućnost je da se pokaže da cjepivo protiv tuberkuloze pokaže djelotvornost. To je već u trećoj fazi kliničkih istraživanja. Ukoliko se pokaže da ono štiti, uz određene revizije, moglo bi se odmah početi primjenjivati", kaže Marković.

Dodaje da se nešto vremena može dobiti i tako što se već u prvoj fazi kliničkih istraživanja mogu prepoznati naznake bi li cjepivo moglo biti djelotvorno.

"Mjerenje imunološkog odgovora je jednostavno pa se već u prvoj fazi može vidjeti bi li cjepivo moglo biti djelotvorno u smislu stvaranja protutijela. To ne znači nužno da će cjepivo pružati djelotvornu zaštitu jer nastanak protutijela ne podrazumijeva da će ona zaštititi organizam od bolesti. To je biološka činjenica koju moramo priznati, no ako zabilježimo robustan odgovor imunološkog sustava, nama je to jako indikativno. To je jedna mogućnost za ubrzavanje", tumači.

"Covid-19 je tempirana bomba"

Marković upozorava da se SARS-CoV-2 pokazao ozbiljnijim nego što se u početku mislilo te da će vjerojatno dulje ostati uzročnik bolesti. To znači da je razvoj cjepiva protiv njega od iznimnog značenja.

"Njegov način kolanja u populaciji, neobično velik broj asimptomatskih zaraza, visoka zaraznost, neobičnosti u razvoju ili nerazvoju protutijela i slično čine SARS-CoV-2 kandidatom za trajan ostanak u populaciji. To ga također čini tempiranom bombom jer se netko danas može smijati virusu SARS-CoV-2 da bi ga on kroz pet godina ubio. Ne postoji garancija da on neće mutirati i postati još opasniji. Ovaj koronavirus se pokazao prilično ozbiljnim jer ne izaziva samo blaže infekcije gornjih dišnih putova već i teške upale pluća. Osim toga, za razliku od SARS-a i MERS-a, ima i vrlo podmuklu epidemiologiju tako da bi mogao postati trajan uzrok bolesti kakve su bile ospice, velike boginje ili gripa. Mi se posebno bojimo što bi se moglo dogoditi najesen kada dođu druge bolesti dišnih putova", kaže Marković.

Cjepiva koja su najviše odmakla

Od 60-ak cjepiva koja se razvijaju u svijetu, neka su odmakla dalje pa su već krenula u klinička istraživanja na ljudima ili će uskoro krenuti. WHO je nedavno na svojim stranicama objavio hodograme nekih cjepiva koja obećavaju.

- Jedna od kompanija koje rade na razvoju RNK cjepiva je američka Moderna Therapeutics. Ona je, u suradnji s američkim Nacionalnim institutom za alergije i infektivne bolesti, već prošli tjedan krenula u prvu fazu kliničkih istraživanja. U studiju je uključeno 45 zdravih dobrovoljaca u dobi od 18 do 55 godina. Moderna je već ranije razvijala mRNK cjepiva. Ta ranija istraživanja pokazala su da je platforma Moderne sigurna, što joj je omogućilo da u razvoju novog cjepiva preskoči fazu testiranja na životinjama.

- Jedno cjepivo razvija kompanija Inovio Pharmaceuticals. Kada se covid-19 pojavio, kompanija je već radila na razvoju DNK cjepiva za MERS, koji uzrokuje drugi koronavirus. To je Inoviju omogućilo da brzo razvije potencijalno cjepivo za covid-19. Klinička istraživanja tog cjepiva trebala bi početi u svibnju.

- Sveučilište Queensland u Australiji razvija svoje cjepivo koje se temelji na uzgoju proteina virusa SARS-CoV-2 u staničnim kulturama. Klinička testiranja trebala bi početi još tijekom travnja.

- Jedno cjepivo na temelju adenovirusa razvijaju i CanSino Biological Inc. i Beijing Institute of Biotechnology. Oni rade na istoj platformi na kojoj je razvijeno cjepivo protiv ebole. Ono je također već ušlo u prvu fazu kliničkih istraživanja.

- WHO također navodi sljedeće kandidate: Karolinska Institute / Cobra Biologics (OPENCORONA Project); Osaka University/ AnGes/ Takara Bio; Takis/Applied DNA Sciences/Evvivax; Zydus Cadila. Ta cjepiva trenutno su u predkliničkoj fazi razvoja.

Slab imunološki dogovor na covid-19 ne mora biti zapreka

Jedno novo istraživanje singapurskih znanstvenika pokazalo je da neki ljudi koji su preboljeli covid-19 nakon par tjedana nisu imali puno antitijela. Štoviše, kod nekih ona uopće nisu pronađena. To osobito vrijedi za mlade ljude koji su covid-19 preboljeli uz vrlo blage simptome ili bez njih. Stariji, koji su pokazali jače simptome, imali su značajno više razine antitijela.

To može biti problem za razvoj cjepiva jer može značiti da će biti teško potaknuti organizme nekih ljudi da razviju antitijela.

No Marković kaže da to ne mora nužno biti tako.

"Ljudi uobičajeno misle da prirodno prebolijevanje uvijek stvara najbolji imunitet. Međutim, to nije uvijek točno. Postoje neke bolesti poput HPV-a i tetanusa koje uzrokuju iznenađujuće slab imunološki odgovor. Cjepiva protiv njih stvaraju daleko bolji odgovor od prirodnog prebolijevanja. Slabiji imunološki odgovor u prirodnoj infekciji nije nužno prepreka razvoju djelotvornog cjepiva", kaže Marković.

Želite li momentalno primiti obavijest o svakom objavljenom članku vezanom uz koronavirus instalirajte Index.me aplikaciju i pretplatite se besplatno na tag: koronavirus

Index.me aplikaciju za android besplatno možete preuzeti na ovom linku, dok iPhone aplikaciju možete preuzeti ovdje.