MEĐUNARODNI tim znanstvenika na čelu s našim virusnim imunologom Lukom Čičin-Šainom u suradnji s timom akademika Stipana Jonjića u Rijeci razvio je cjepivo čija bi jedna doza mogla pružati sigurnu doživotnu zaštitu, i to od više sojeva istog virusa, kao i od više zaraznih bolesti poput gripe i Covida-19.

Drugim riječima, ono bi moglo biti kombinirano, sigurno i trajno.

Postojeća cjepiva štite snažno, ali ne zadugo

Poznato je da je zaštita postojećih cjepiva protiv Covida-19 u početku vrlo snažna, no da relativno brzo opada. Ova ograničenja zahtijevaju povremeno davanje dopunskih doza, što potpiruje kolebljivost i otpor prema cijepljenju. Sva svojstva koja se očekuju od novog cjepiva mogla bi ga učiniti prihvatljivim za kolebljive, a možda čak i za manje zagrižene antivaksere.

Cjepivo temeljeno na živom virusu

Stoga inovativno vektorsko cjepivo razvijeno u Helmholtz Centru za istraživanje infekcija (HZI) u Njemačkoj temelji se na živom životinjskom virusu, murinskom citomegalovirusu (MCMV) kao vektoru koji u tkivo domaćina prenosi informacije o proteinu patogena. U slučaju Covida-19, to je protein šiljak (S) kojim se SARS-COV-2 vezuje za ljudske stanice i ulazi u njih.

Cjepiva u kojima su vektori živi virusi uobičajeno izazivaju snažniji i dugotrajniji odgovor jer ih organizam prepoznaje kao stvarnu infekciju. No, ključno je to da virus MCMV ne predstavlja prijetnju ljudima.

Luka Čičin-Šain

Učinkovitost je potvrđena na modelima

Naime, MCMV je virus iz obitelji herpesvirusa koji specifično inficira miševe. Sličan je ljudskom citomegalovirusu (HCMV), ali se ne može razmnažati u ljudskim stanicama. Zbog svoje visoke specifičnosti, koristi se kao vektor u istraživanjima cjepiva.

Godine 2022. istraživači pod vodstvom prof. Luke Čičin-Šaina u Helmholtz Centru za istraživanje infekcija prvi su put objavili da ovo vektorsko cjepivo može polučiti imunost protiv gripe i Covida-19.

Nedavno objavljen rad, u kojem su sudjelovale nacionalne i međunarodne istraživačke partnerske institucije, poput Max Delbrück Centra u Berlinu i Sveučilišta u Rijeci, pokazao je da ono pruža i zaštitu od virusa u mišjem modelu.

Cjepivo potvrđeno i u Rijeci

Autori ističu da postoje razumne zabrinutosti u vezi sa sigurnošću cjepiva koja se temelje na virusima kao vektorima. Primjerice, ljudski virusi koji se koriste kao vektori moraju biti oslabljeni genetskim modifikacijama da bi se spriječilo njihovo razmnažanje u ljudskim stanicama i izazivanje bolesti.

Međutim, kako dvoje od prvih autora, dr. Kristin Metzdorf i dr. Henning Jacobsen, ističu, MCMV se može koristiti takav kakav jest jer su citomegalovirusi visoko selektivni i prilagođeni isključivo vrsti koja je njihov prirodni rezervoar. Stoga se MCMV može replicirati samo u miševima.

Znanstvenici su pokazali da koncentracija antitijela dostupnih za obranu protiv infekcije koronavirusom SARS-CoV-2 ostaje stabilna u životinjama bar 6 mjeseci nakon cijepljenja. Rezultati znanstvenika sa Sveučilišta u Rijeci sugeriraju da stanična imunost traje još i duže.

Imunološki sustav koristi dvostruki pristup u borbi protiv patogena: prvo se stvaraju visoko specifična antitijela koja su usmjerena protiv određenih struktura mikroba i čine ih bezopasnima.

Ponovljeni susret s patogenom uključuje mobilizaciju imunoloških stanica koje specifično prepoznaju zaražene stanice i aktivno se bore protiv patogena u njima. Takozvane CD8+ T stanice u tome igraju središnju ulogu. Nakon cijepljenja MCMV cjepivom protiv Covida-19, antitijela koja kruže u krvi i CD8+ T stanice usmjerene protiv zaraženih stanica trajno su prisutne i spremne za djelovanje.

Zašto novo cjepivo pruža dugu zaštitu?

Istraživanja koja bi objasnila zašto MCMV cjepiva pružaju tako trajnu zaštitu su u tijeku.

Vjerojatno objašnjenje je da citomegalovirusi dugotrajno restimuliraju imunološke stanice jer se njihova DNA trajno skriva u staničnim nišama svog domaćina, uz ograničenu ekspresiju gena, što je stanje koje je poznato kao latencija. Tek kada imunološka obrana organizma domaćina oslabi, virusi se reaktiviraju, repliciraju i šire, uzrokujući simptome bolesti.

Pretpostavlja se da će se MCMV vektori također dugotrajno nastaniti u ljudskom organizmu, no budući da nisu pravi domaćini za njih, reaktivacija ljude ne može ugroziti. Ljudski imunološki sustav ne dopušta da se mišji virusi ponovo pojave u krvi i reagira na njih čim proizvedu proteine i prije nego što se formiraju zarazne čestice. Na taj način imunološka obrana se opetovano stimulira i učinak cijepljenja se održava, a ugroza za zdravlje ne postoji.

Cjepivo kontrolira evoluciju virusa

No tim ističe da to nije sve.

Naime, imunitet na koronavirus ne opada samo zbog gubitka imunoloških stanica s prolaskom vremena, već i zato što virusi mutiraju kako bi izbjegli mogućnost da ih antitijela prepoznaju i onesposobe.

MCMV cjepiva drže ovu evoluciju virusa pod kontrolom, barem djelomično.

Primjerice, istraživači su za novo cjepivo koristili gen za protein spike prve varijante SARS-CoV-2 iz Wuhana. Nakon cijepljenja MCMV cjepivom, specifična antitijela su se u početku formirala protiv tog izvornog proteina, što je bilo očekivano.

Međutim, nekoliko mjeseci nakon cijepljenja počela su se formirati i povećavati u broju antitijela protiv novijih varijanti SARS-CoV-2 kao što je omikron.

To je vjerojatno posljedica imunološkog mehanizma koji povećava otpornost na mikroorganizme putem mutacija u genima za protutijela u imunološkim stanicama. Prema istraživačima, činjenica da MCMV cjepivo posebno dobro podržava ovaj mehanizam dodatna je prednost ove tehnologije.

Zaštita od više bolesti u jednom cijepljenju

Još jedno pozitivno svojstvo virusa MCMV-a kao vektora je to što on ima veliki genetski kapacitet i može kodirati brojne antigene drugih virusa umjesto svojih gena koji nisu ključni za njegov integritet.

Stoga je teoretski moguće unijeti nekoliko gena različitih patogena u MCMV istovremeno i tako povećati učinak cijepljenja i omogućiti zaštitu protiv raznih varijanti nekog virusa ili protiv brojnih različitih virusa.

Zamislivo je da bi se ovaj vektor mogao koristiti za proizvodnju kombiniranih cjepiva koja pružaju imunitet protiv raznih bolesti u jednom cijepljenju. Primjerice, trebalo bi biti moguće napraviti kombinirano cjepivo protiv Covida-19 i gripe.

Rezultati ohrabruju

Čičin-Šain, od kojeg je potekla ideja o ovom cjepivu, kaže da je optimističan jer su svi dosadašnji rezultati ohrabrujući.

"Helmholtz institut u Braunschweigu, Helmholtz udruženje i Njemačko federalno ministarstvo znanosti podržali su nas u kritičnim trenucima, a kolege s riječke medicine vođeni Jonjićem testirali su imuni odgovor u pokusima koji su trajali gotovo dvije godine i tako potvrdili dugovječnost ovog cjepiva. No, još je puno posla pred nama“, pojasnio je Čičin-Šain.

"Ovi izazovi su značajni jer razvijamo sasvim novu klasu cjepiva, ali već smo stigli mnogo dalje nego što se itko mogao nadati prije par godina. Vjerujem da imamo idealne šanse za uspjeh jer je uz mene tim izuzetno motiviranih i nadarenih mladih stručnjaka, ali i vanjski suradnici s dodatnim znanjem", kaže naš znanstvenik s njemačkom adresom.