LIJEKOVI i cjepiva za covid-19 intenzivno se istražuju, no za većinu zaraženih to zasad ne znači puno. Još uvijek ne možete otići svom obiteljskom liječniku ili u ljekarnu i dobiti lijek koji će vas izliječiti od covida-19 ili spriječiti zarazu. Do sada je samo jedan lijek, remdesivir, dobio uvjetno odobrenje za stavljanje u promet na tržištu Europske unije, i to samo za najteže pacijente. Ni za te pacijente remdesivira nemamo trenutno u dovoljnim količinama zbog globalne potražnje, ali postoje mišljenja da to zapravo i nije loše. Zašto?

Kako se ispituju djelotvornost i sigurnost cjepiva i lijekova

Za dokazati djelotvornost i sigurnost cjepiva i lijekova, nakon istraživanja na modelima i životinjama, nužno je provesti ispitivanja na ljudima, odnosno tzv. klinička istraživanja. Ta istraživanja provode se u više faza. Prva i druga faza su početne, u kojima se na manjem broju ispitanika potvrđuju pretpostavke o sigurnosti i djelotvornosti, za koje se onda očekuje potvrda na većem broju ispitanika u fazi III. U toj trećoj fazi u pravilu se očekuje potvrda djelotvornosti i sigurnosti temeljem randomiziranih kontroliranih pokusa, istraživanja u kojima se ljudi nasumično raspoređuju u dvije ili više skupina (randomizacija), od kojih je jedna kontrolna. Ta kontrolna skupina može primati neku aktivnu terapiju koja se nalazi na tržištu, ili placebo, ili nikakvu terapiju. Usporedbom kontrolne i eksperimentalnih skupina na koncu se donose zaključci o djelotvornosti i sigurnosti nove terapije.

Onaj tko razvija lijek mora regulatornim agencijama, kao što su Europska agencija za lijekove i američka Agencija za hranu i lijekove (FDA), dostaviti rezultate istraživanja. Niz stručnjaka u tim agencijama zatim procjenjuje dokaze iz istraživanja o cjepivima i lijekovima i, ako se procjeni da je omjer koristi i rizika povoljan, preporučuje se odobrenje za stavljanje lijeka na tržište. Međutim, to nije kraj procjene lijeka. U kliničkim istraživanjima sudjeluje relativno malen broj ljudi, stoga se nakon dolaska lijeka na tržište nastavlja faza IV, u kojoj se i dalje prikupljaju podaci o djelotvornosti i sigurnosti lijeka. Dakle, procjena lijeka ne završava dolaskom lijeka na tržište. Za brojne lijekove neprestano se mijenjaju upute, po potrebi se uvode dodatne sigurnosne mjere, a neki se lijekovi čak i suspendiraju i povlače s tržišta ako podaci ukažu da je to potrebno.

Što je uvjetno odobrenje lijeka?

Uvjetno odobrenje koje je lijek remdesivir dobio u EU je mehanizam za stavljanje lijeka u promet po ubrzanom postupku, kojim se omogućuje ranija dostupnost lijeka kad su u pitanju bolesti za koje još ne postoje odgovarajuće terapije. Tako se omogućuje stavljanje na tržište lijeka za koji još ne postoji odgovarajuća i očekivana količina podataka iz znanstvenih istraživanja jer se očekuje da bi ranija dostupnost lijeka pacijentima nadmašila rizike privremenog nedostatka cjelovitih podataka. U takvim postupcima od podnositelja zahtjeva (tvrtke koja razvija lijek) očekuje se da u određenom roku dostavi konačne podatke o rezultatima znanstvenih istraživanja. Za remdesivir u EU taj je rok u prosincu 2020.

Uvjetno odobrenje za stavljanje u promet remdesivira u EU odnosi se isključivo na liječenje covida-19 u osoba starijih od 12 godina s upalom pluća, čije liječenje zahtijeva primjenu dodatnog kisika. Remdesivir se primjenjuje intravenski i njegova je primjena ograničena isključivo na zdravstvene ustanove u kojima se može intenzivno nadzirati bolesnike i potencijalne štetne učinke lijeka. Dakle, ne radi se o lijeku za većinu zaraženih, ni o lijeku koji se može tek tako podići u ljekarni i samostalno primjenjivati.

Osim što je dobio uvjetno odobrenje u EU i u SAD-u, remdesivir zasad ima poseban status. U svibnju 2020. FDA je za remdesivir dopustila tzv. "Emergency Use Authorization", što je naziv za njihov regulatorni status kojim se dozvoljava isključivo korištenje lijeka u hitnim situacijama kako bi se liječile ili spriječile bolesti koje ugrožavaju život, a kad nema prikladnih odobrenih lijekova. To ne znači da je remdesivir odobren za liječenje covida-19; u SAD-u se još uvijek smatra eksperimentalnim.

Koji su rezultati istraživanja o remdesiviru?

U vrijeme kad su donesene odluke EMA-e i FDA bili su dostupni rezultati dva randomizirana kontrolirana pokusa koji su usporedili liječenje remdesivirom i placebom tijekom 10 dana. Prvo istraživanje, koje su objavili Wang i suradnici, nije pokazalo značajne učinke lijeka, no ono je ukupno uključilo samo 237 ispitanika, tako da studija možda nije bila dovoljno velika da bi se dokazao učinak. U objavljenom članku navodi se kako je studiju financirala Kineska akademija medicinskih znanosti.

Drugi pokus, ACTT-1, financirao je američki Nacionalni institut za alergije i zarazne bolesti (NIAID); u taj su pokus bila uključena 1063 ispitanika koji su imali covid-19, a liječeni su u bolnici zbog infekcije donjeg dijela dišnog sustava. Pokus je zaustavljen prijevremeno jer su rezultati prvih analiza pokazali bolje rezultate u skupini koja je primala remdesivir te su ti prvi rezultati objavljeni u znanstvenom časopisu. Međutim, ti rezultati nisu pokazali dramatičan učinak lijeka. Nije bilo bitne razlike u smrtnosti ispitanika nakon 14 dana. Srednje vrijeme oporavka u osoba koje su primale remdesivir bilo je 11 dana, a u placebo skupini 15 dana. Takav rezultat na vrijeme oporavka nije uočen u skupini ispitanika koji su imali blage do umjerene simptome bolesti; kod tih bolesnika srednje vrijeme oporavka bilo je 5 dana, bez obzira na to jesu li primali remdesivir ili placebo. Pacijenti koji su imali težak oblik bolesti, kojih je bilo oko 90% u pokusu, imali su vrijeme oporavka od otprilike 12 dana ako su primali remdesivir, a 18 dana u placebo skupini. Međutim, nije uočena razlika u vremenu oporavka između pacijenata koji su započeli uzimati remdesivir nakon što su stavljeni na mehaničku ventilaciju za potpomaganje disanja ili ECMO uređaj za postupak izvantjelesne primjene kisika. Ozbiljni štetni učinci opisani su kod 114 (21%) osoba koje su primale remdesivir i 141 (27%) osoba u placebo skupini. Pokus je u znanstvenoj zajednici kritiziran jer je promijenjen glavni način mjerenja rezultata; početni je plan bio analizirati razlike u kliničkom statusu, a nakon uključenja 72 bolesnika promijenjen je u vrijeme do oporavka. Iako je promjena napravljena rano u pokusu, i navodno bez uvida u rezultate, takve promjene koje se rade naknadno uvijek su pod povećalom.

Rezultati najnovijeg pokusa

Dok se pokus ACTT-1 još provodio, Gilead Sciences sponzorirao je treći pokus u koji su bili uključeni pacijenti kojima je bilo potrebno liječenje u bolnici, a imali su srednje teški oblik covida-19. Rezultate tog pokusa objavili su Spinner i suradnici 21. kolovoza 2020. Pokus je proveden u 105 bolnica u SAD-u, Europi i Aziji. Uključeno je 584 ispitanika u dobi od 12 godina i starijih, koji su bili raspoređeni u tri skupine – jedna skupina liječena je remdesivirom 10 dana, jedna je remdesivirom liječena 5 dana, a treća je primala standardnu skrb. U pokusu nije bilo prikriveno tko prima koju terapiju, što je povezano s rizikom od pristranosti i netočnih rezultata. U ovom istraživanju također je promijenjena glavna mjera rezultata nakon početka istraživanja. Prema prvom planu istraživanja, glavni rezultat trebao je biti udio pacijenata koji su otpušteni iz bolnice do 14. dana, ali je na koncu to promijenjeno u klinički status pacijenta na ljestvici od 1 do 7, koji se procjenjivao 11. dana.

Taj je treći pokus pokazao koristan učinak nakon 5 dana terapije, no kao i istraživanje Wanga i suradnika, nije pokazana korist od liječenja tijekom 10 dana, koje se pokazalo učinkovitim u pokusu ACTT-1.

Dakle, sada su nam na raspolaganju rezultati triju randomiziranih kontroliranih pokusa, u kojima je remdesivir uspoređen s placebom. Oni su dali različite rezultate, što navodi na pitanje jesu li razlike posljedica drugačijih ustroja istraživanja i drugačijih ispitanika jer su se ispitanici u ta tri pokusa razlikovali, ili je lijek manje djelotvoran nego smo se svi nadali. Odgovor na to pitanje jedino mogu dati dodatna istraživanja na dovoljno velikom broju ispitanika.

Ogroman interes za remdesivir

Zbog manjka odobrenih lijekova, razumljivo je veliko zanimanje za remdesivir. Međutim, iako je namijenjen samo ograničenom broju bolesnika, nije lako dostupan čak ni njima. Tvrtka Gilead Sciences koja proizvodi lijek potpisala je 28. srpnja 2020. ugovor s Europskom komisijom kojim je pristala osigurati dovoljno doza za liječenje oko 30.000 pacijenata s teškim simptomima. Vrijednost ugovora je 63 milijuna eura, a prema njemu prve doze su trebale biti dostavljene u kolovozu. One su trebale pokriti potrebe kroz sljedećih nekoliko mjeseci, pri čemu bi se osigurala pravedna raspodjela među zemljama EU, prema savjetu Europskog centra za sprječavanje i kontrolu bolesti. Prema objavi Europske komisije, u tijeku su postupci za osiguravanje dodatnih doza lijeka koje bi se trebale osigurati od listopada 2020. nadalje.

Nakon što je u SAD-u odobrena uporaba remdesivira u hitnim situacijama, tvrtka Gilead Sciences donirala je 1,5 milijuna doza zemljama pogođenima pandemijom, uključujući i SAD kojem je donirano 607.000 doza, što je dovoljno za liječiti otprilike 100.000 pacijenata. U međuvremenu tvrtka je objavila kako će vladama u razvijenom svijetu naplaćivati 2340 USD (oko 15.000 HRK) za pet dana terapije.

Međutim, problem je što dostupnog remdesivira nema dovoljno za liječenje svih pacijenata koji udovoljavaju kriterijima, a osim toga, i dalje je otvoreno pitanje smanjuje li on smrtnost i kojim podskupinama pacijenata može najviše koristiti.

Je li možda dobro da je remdesivir tako nedostupan?

Kad se u lipnju 2020. pojavila informacija da je vlada SAD-a kupila više od 500.000 doza remdesivira, što je cjelokupna proizvodnja lijeka za mjesec srpanj i 90% proizvodnje za kolovoz i rujan ove godine, brojne reakcije uključile su zgražavanje nad monopolizacijom lijeka u jednoj državi i ignoriranju ostatka svijeta. No pojavila su se i drugačija razmišljanja. Epidemiolog James Brophy u uglednom medicinskom časopisu BMJ napisao je da možda može biti i dobro za ostatak svijeta što je na kraju reda, zbog nesigurnih rezultata iz istraživanja na ljudima. Istraživanjima nije dokazano skraćenje vremena liječenja u bolnici ni smanjenje smrtnosti. Brophy kaže da je bolje da SAD potroši 1,5 milijardi dolara za lijek s neizvjesnim učincima, a da se novac drugih zemalja sigurno može bolje potrošiti na dodatna istraživanja remdesivira i drugih lijekova, kao i na javnozdravstvene mjere kao što su testiranja, praćenje kontakata i osiguravanje univerzalnog pristupa zdravstvenoj skrbi, odnosno sve ono u čemu je američki sustav manjkav.

Što znamo o djelovanju deksametazona?

U velikom pokusu RECOVERY Sveučilišta u Oxfordu za lijek deksametazon pokazalo se da u oboljelih od covida-19 kojima je potrebno liječenje u bolnici uporaba deksametazona dovodi do manje smrtnosti unutar 28 dana među pacijentima koji su primali invazivnu mehaničku ventilaciju ili sami kisik, ali ne i u pacijenata kojima nije trebala potpora za disanje. U tom su pokusu 2104 pacijenta dobila deksametazon, a 4321 uobičajenu skrb. Deksametazon je vrlo jeftin lijek koji se već nalazi na tržištu, tako da je dostupan za liječenje najtežih bolesnika. Međutim, i ti dokazi odnose se na najteže bolesnike, a rezultati istraživanja ukazuju da bi lijek za osobe s blažim oblikom bolesti mogao biti štetan. Lijekovi kao što je deksametazon potiskuju imunološki odgovor, što može biti štetno u početku bolesti i u blažim oblicima bolesti. Stoga je i deksametazon lijek za koji bi bilo korisno imati dodatna istraživanja kad je u pitanju covid-19.

Koliko je korisna plazma?

Mnogo se ovih dana piše i o plazmi ljudi koji su se oporavili od covida-19. Cilj takvog liječenja je iskoristiti protutijela koja je stvorilo tijelo osobe koja je preboljela covid-19 i ubaciti takva protutijela drugim osobama da im pomognu u izlječenju. Međutim, prikladni dokazi za djelotvornost takve plazme za covid-19 još uvijek ne postoje. Međunarodna organizacija Cochrane provela je zbirnu analizu 20 studija na ljudima, koje su bile dostupne do 4. lipnja 2020., a u kojima je analizirana djelotvornost takve plazme za covid-19. U analizu je uključeno ukupno 5443 ispitanika, od kojih su samo 103 analizirana u randomiziranom kontroliranom pokusu. Ostala istraživanja bila su lošije kvalitete, primjerice nisu koristila kontrolnu skupinu ili nisu nasumično raspodjeljivala ispitanike u skupine. Autori zaključuju kako trenutno postoji velika nesigurnost o djelotvornosti plazme osoba koje su se oporavile od covida-19 za liječenje osoba koje su smještene u bolnicu zbog njega.

U očekivanju rezultata novih istraživanja

Velika je razlika između ranih obećavajućih rezultata i uvjerljivih dokaza iz istraživanja koji će promijeniti kliničku praksu. Pandemija je veliki poticaj za razvoj novih lijekova. Europska agencija za lijekove (EMA) objavila je 30. srpnja 2020. kako je već imala kontakte vezane za razvoj 38 potencijalnih cjepiva i 154 potencijalne terapije za covid-19. Zvuči obećavajuće.

*Stavovi izneseni u kolumnama i komentarima su osobni stavovi autora i ne odražavaju nužno stav redakcije portala Index.hr. Navedeni stavovi ne odražavaju ni stav bilo koje ustanove, subjekta ili objekta s kojima je povezana autorica.

**Prof. dr. sc. Livia Puljak, dr. med. Hrvatsko katoličko sveučilište, Centar za medicinu utemeljenu na dokazima. Utemeljila je hrvatski ogranak ugledne, neovisne svjetske organizacije Cochrane posvećene promociji medicine utemeljene na dokazima, koja joj je 2017. dodijelila nagradu. Urednica je portala Dokazi u medicini i autorica više od 200 znanstvenih radova objavljenih u svjetskim časopisima.

Želite li momentalno primiti obavijest o svakom objavljenom članku vezanom uz Index Lab, instalirajte Index.me aplikaciju i pretplatite se besplatno na tag: Index Lab

Index.me aplikaciju za android besplatno možete preuzeti na ovom linku, dok iPhone aplikaciju možete preuzeti ovdje.