NOBELA za fiziologiju ili medicinu 2022. dobio je Svante Pääbo, švedski antropolog i genetičar koji je Hrvatsku 2010. nazvao najneandertalskijom zemljom svijeta, a potom 2016. metropolom neandertalaca.

Na prvi pogled ovi se epiteti mogu doživjeti uvredljivima, no to je sasvim suprotno od istine. Oni se takvima mogu činiti samo kada su izvađeni iz konteksta.

Stoga je važno staviti ih u pravi kontekst.

Utemeljitelj nove grane znanosti - paleogenomike

Za njegovo razumijevanje važno je prije svega podsjetiti na ključne doprinose zbog kojih je Pääbo dobio Nobela. Kako je objavila švedska komisija, dodijeljen mu je za otkrića na rekonstrukciji genoma izumrlih hominina i evoluciji čovjeka.

Pääbo se smatra utemeljiteljem paleogenomike, znanstvene discipline koja se temelji na rekonstrukciji i analizi genomskih informacija u izumrlim vrstama. On i njegovi suradnici unaprijedili su metode kojima se iz muzejskih artefakata, uzoraka iz vječnog leda, iz arheoloških ili paleontoloških nalazišta te čak iz sedimenata, u kojima nema ostataka kostiju, ali ima bioloških ostataka poput izmeta, mogu izdvojiti i očitati drevne DNA unatoč tome što su oštećene, kontaminirane i fragmentirane.

Pomoću tih metoda danas je moguće otkrivati dosad nepoznate vrste hominina, pripadnika skupine čovjekolikih bića koja se sastoji od modernih ljudi, izumrlih ljudskih vrsta i neposrednih ljudskih predaka. Također je moguće rekonstruirati njihove drevne migracije i međuodnose, ali i evolucijsku povijest izumrlih životinjskih i biljnih vrsta te njihove flogenetske značajke u različitim geografskim regijama. To je najveći doprinos Svantea Pääboa molekularnoj antropologiji i paleogenomici.

Ove metode, koje je sa svojim suradnicima razvijao više od desetljeća, omogućile su mu da kvalitetno sekvencira veliki dio genoma neandertalaca te da otkrije novog hominina, denisovanca čiji su ostaci pronađeni u špilji Denisova u Sibiru.

Usporedbom sličnosti i razlika u genomima neandertalaca, denisovanaca i Homo sapiensa, rekonstruirao je cijelu evolucijsku crtu hominina koja je pokazala da su prije 70-ak tisuća godina, u vrijeme kada je Homo sapiens migrirao iz Afrike, neandertalci nastanjivali zapadne, a denisovanci istočne prostore Euroazije (slika dolje).

Na temelju sličnosti njihovih genoma utvrdio je da su se sve tri vrste međusobno susretale i križale. Također je otkrio da je najbliži zajednički predak neandertalca i Homo sapiensa živio prije nekih 800 tisuća godina. U studijama Pääboa i njegovih suradnika utvrđeno je da suvremeni neafrikanci u svojem genomu imaju oko 1 do 2% genoma neandertalaca, dok stanovnici Azije imaju od 1 do 6% gena denisovanaca.

Od neandertalaca smo naslijedili neke korisne, ali i neke štetne gene

Pääbo i njegovi suradnici također su otkrili da neke varijante gena koje smo naslijedili od neandertalaca utječu na našu osjetljivost na određene bolesti.

U intervjuu za Index 2016. istaknuo je da u genomu suvremenih ljudi postoji jedna uobičajena varijanta gena koja dolazi od neandertalaca, a koja povećava sklonost dijabetesu u Aziji.

"Oko 25% ljudi u Kini nosi tu varijantu. Također postoji varijanta za receptore na stanicama koja nam pomaže da se borimo s bakterijskim infekcijama koja dolazi od neandertalaca i denisovanaca, a ona nas čini otpornijima na Helicobacter pylori koja može uzrokovati čir na želucu i dvanaestercu. Dakle, ako imate tu varijantu, onda je vjerojatnost da ćete oboljeti od ulkusa manja. No ista varijanta istovremeno povećava sklonost alergijama. Neki neandertalski geni također su povezani s depresijom. Zanimljivo je da geni koje smo naslijedili od neandertalaca još i danas utječu na naše živote. Naravno, te varijante gena danas djeluju na određeni način na suvremene ljude. Mi ne znamo kako su djelovale u davna vremena kada su živjeli neandertalci. Naime, na organizam ne utječe samo jedan gen već više njih. Primjerice, s neandertalcima dijelimo gen povezan s dijabetesom 2. Ta bolest razvit će se ako jedemo jako puno kalorične hrane. No ova ista varijanta gena mogla je biti korisna neandertalcima u dugim razdobljima nestašice i gladi. Dakle, većina bolesti rezultat je interakcije varijante određenog gena i okoliša. Kada se okoliš promijeni, neki gen koji je bio koristan može postati štetan", objasnio je Pääbo, dodavši da usporedba Homo sapiensa s neandertalcima također može biti jako važna za bolje razumijevanje nedavnih evolucijskih pojava kao što su ljudska hiperdruštvenost ili lingvističke sposobnosti.

U 2020. on je u časopisu Nature objavio rad koji je pokazao da smo od neandertalaca naslijedili osjetljivost na covid-19.

Istraživanja neandertalske DNA koja su proveli Pääbo i drugi znanstvenici, kao i paleontološka istraživanja, pokazala su da su neandertalci bili puno sličniji Homo sapiensu nego što se to mislilo kada su njihovi ostaci tek pronađeni. Naime, oni su se dugo prikazivali kao divlji i krvoločni. U novije vrijeme utvrđeno je da su bili prilično inteligentni, da su poznavali umjetnost i apstraktno mišljenje, da su pokapali mrtve i liječili bolesne.

Poveznice Pääboa s hrvatskim neandertalcima

Sljedeće što je potrebno za razumijevanje pravog konteksta navedenih epiteta je poznavanje poveznice između Pääboa i Hrvatske.

Prije svega treba istaknuti, kao što je to učinila i švedska akademija prilikom objave nagrade, da je Pääbo veliki dio svojih otkrića napravio zahvaljujući uzorcima 15 neandertalaca iz špilje Vindija koja se nalazi u Zagorju (slika dolje).

Ti uzorci bili su vrlo kvalitetni iz nekoliko razloga. Prvi je to što su bili relativno novi - stari oko 42.000 godina, što nije puno s obzirom na to da su neandertalci izumrli prije 40-ak tisuća godina. Drugi razlog je to što je sastav tla u Vindiji bio blago lužnat, tako da su se ostaci dobro očuvali. Treći je to što nisu bili jako kontaminirani ljudskom DNA kasnijim rukovanjem.

"Kada smo 2008. počeli tražiti najbolje arheološko nalazište za genom neandertalaca, imali smo sreću da smo surađivali s HAZU-om i s Institutom za antropologiju u Hrvatskoj koji je imao uzorke iz Vindije. Njihova očuvanost je izuzetna u usporedbi s ostalim nalazištima u Europi jer su vrlo mladi. Zahvaljujući njima uspjeli smo sastaviti prvi uzorak genoma neandertalaca, a potom nedavno i novi visoke kvalitete. Hrvatska je doista izuzetno važno mjesto što se tiče neandertalaca jer imate i nalazište u Krapini na kojem je pronađena najbogatija kolekcija kostiju na temelju koje možemo istraživati njihovu morfologiju. Osim toga imate i Vindiju, najbogatije nalazište u smislu očuvanog materijala za izdvajanje genoma", rekao je 2016. za Index Pääbo.

Pääbo je u intervjuu istaknuo da bi Hrvatska svoje bogatstvo neandertalskih ostataka mogla koristiti kako bi razvila neki oblik arheološkog turizma.

"Već sada imate krasan, vrlo posjećen muzej u Krapini. Mislim da biste možda stvarno trebali razmisliti o nekoj reklami tipa: 'Dođite u Hrvatsku, svjetsku prijestolnicu neandertalaca!'" poručio je.

Špilja Vindija

Poveznice Pääboa s hrvatskim znanstvenicima  

No, veza Pääboa s Hrvatskom ne staje samo na neandertalskim uzorcima. On je u više navrata posjećivao Hrvatsku, gdje je sudjelovao u znanstvenim konferencijama i edukacijskim projektima.

2012. postao je dopisni član Hrvatske akademije znanosti i umjetnosti, a također je i dobitnik medalje Gorjanović-Kramberger, nazvane po prvom otkrivaču ostataka krapinskih neandertalaca.

Što je za nas možda najvažnije, on je surađivao s brojnim hrvatskim znanstvenicima. Pavao Rudan, Željko Kućan i Ivan Gušić omogućili su mu pristup vindijskim kostima, a Tomislav Maričić, Mateja Hajdinjak i Petra Korlević radili su s njim u timu na istraživanjima i razvoju metoda sekvenciranja drevnih genoma.

"Da, imamo čak troje ljudi iz Hrvatske koji rade u našoj grupi: Tomislav Maričić, koji radi na analizi funkcionalnih razlika između našeg i neandertalskog genoma; s nama je i Mateja Hajdinjak, koja radi s kasnim neandertalcima koji su se mogli sresti i razmnožavati sa suvremenim ljudima, a tu je također i Petra Korlević, koja unapređuje metode za izdvajanje DNA - dizajnira metode za povećavanje količina DNA koje se dobivaju iz kostiju i za smanjivanje količina kontaminacije", objasnio je 2016. Pääbo.

"Jako smo impresionirani studentima koji nam dolaze iz Hrvatske. Čini se da obrazovni sustav ovdje jako dobro funkcionira", dodao je.

Iskustva naših znanstvenika s Pääbom

Budući da su bili u timu Pääboa i u njemu odigrali važne uloge, zamolili smo Maričića, Hajdinjak i Korlević da nam prenesu svoja iskustva i dojmove o suradnji s novoimenovanim nobelovcem. Pitali smo ih kako su završili u njegovom timu, kakav je dojam na njih ostavio kao znanstvenik, kako je utjecao na njihovu karijeru te kakav su značaj u njihovim istraživanjima imali uzorci iz Hrvatske.

Dr. sc. Tomislav Maričić, molekularni biolog, znanstvenik na Institutu Max Planck u grupi Svante Pääboa:

"Pri završetku studija u Zagrebu 2006. znao sam da se želim baviti evolucijom čovjeka pa sam se prijavio u Meku za antropološka istraživanja - Max Planck institut za evolucijsku antropologiju u Leipzigu - i to u Svanteovu grupu. Pozvali su me na intervju s još tri kandidata i na kraju se odlučili za mene. Tjedan dana nakon završetka studija preselio sam se u Leipzig i od tada radim sa Svanteom. Prvi moj radni dan održana je konferencija za medije na kojoj je Svante najavio da će njegova grupa sekvencirati genom neandertalaca, a upravo je razvoj metoda za taj projekt bio tema mog doktorskog rada.

Neandertalski projekt bio je motiviran revolucijom u genetskom sekvenciranju koja je tada bila započela i prije koje takav projekt nije bio moguć. Brzo smo krenuli u potragu za neandertalskim kostima širom Europe i Azije. U Hrvatskoj smo došli do moga profesora, akademika Pavla Rudana, koji nam je sa svojim kolegama, akademicima Željkom Kućanom i Ivanom Gušićem, omogućio pristup vindijskim kostima koje čuva HAZU. Na tim kostima radio sam i ja i pomoću analize DNA identificirao sam one koje su potom dale veći dio prvog objavljenog neandertalskog genoma iz 2010. godine. Kroz godine smo imali tri simpozija u Hrvatskoj, u Dubrovniku, Opatiji i Puli, gdje smo sa suradnicima raspravljali o trenutnim i budućim projektima vezanim uz neandertalsku genetiku i drevnu DNA.

Raditi sa Svanteom je vrlo zanimljivo. Njegov entuzijazam je zarazan, a njegova logika i kritičnost učine svaki projekt kvalitetnijim. Rekao sam mu da bih volio da u mirovinu ode tek s 93 godine kako bismo do tada radili zajedno i potom skupa otišli u mirovinu.

Svante je briljantan znanstvenik koji vidi veliku sliku i zna koja pitanja treba postavljati. S druge strane, uključen je u detalje individualnih projekata, tako da zna i taj dio. Skromna je osoba i sistem koji vlada u našem odjelu je nekakva skandinavska ravna hijerarhija: svatko se treba moći prihvatiti svakakvog posla, a on to pokazuje svojim primjerom. Tako primjerice nikada nisam vidio tajnicu da za njega radi kavu, nego je Svante često kuha za druge. Također, zna doći pomoći u laboratorijskom poslu ako je u pitanju nekakav hitan ili naporan eksperiment.

Tijekom godina moj se odnos s njim razvio, tako da više nije samo profesionalan nego i prijateljski. Jednom tjedno idemo trčati i nakon toga u saunu na institutu u kojoj razgovaramo i o poslu i o privatnim stvarima.

Budući da sa Svanteom izravno radim već više od 16 godina, on je imao ogroman utjecaj na moju karijeru i na mene kao znanstvenika. Bio mi je mentor na doktoratu u kojem sam se bavio drevnom DNA i sekvenciranjem neandertalskog genoma, a poslije doktorata mi je omogućio da odem na Harvard Medical School naučiti metode za editiranje genoma. Te metode potom sam etablirao u Leipzigu i sada imamo grupu koja se bavi neandertalizacijom ljudskih stanica kako bismo mogli proučavati ljudsku i neandertalsku biologiju, što je sada fokus Svanteove grupe; fokus više nije na drevnoj DNA.

Često smo se u laboratoriju šalili da bi Svante mogao dobiti Nobela, no na kraju bismo zaključili da je to malo vjerojatno jer ne postoji kategorija za tu nagradu u biologiji, evoluciji ili antropologiji. I sada se pitamo kako ju je dobio u kategoriji medicina ili fiziologija. Doduše, u zadnje vrijeme sve se više pokazuje utjecaj neandertalskog genoma na ljudsko zdravlje i fiziologiju, pa je tako pokazano da najveći genetski faktor koji utječe na to hoće li netko umrijeti ili ne od covida-19 dolazi upravo od ostataka neandertalskog genoma koji neki ljudi nose u sebi.

Slavlje zbog Nobela

Danas je četvrti dan otkad je dobio Nobelovu nagradu. Prvi dan smo proslavili tako da smo ga bacili u jezerce koje imamo kod instituta, nakon čega smo se otišli ugrijati u saunu, a potom smo imali mali spontani domjenak na kojem su dominirala alkoholna pića iz Hrvatske. Drugi dan smo imali najnormalniji redovni sastanak i bavili se znanošću. Mislim da su ti sastanci, na kojima prezentiramo tekuće projekte kojima se bavimo, jedan od najdražih dijelova Svanteovog posla. Na tim sastancima se među sudionicima događa ping-pong ideja u kojem se početna ideja nadograđuje i sazrijeva u raspravi.

Osobno mi je neizmjerno drago što je Svante dobio Nobelovu nagradu i osjećam se privilegirano što sam njegov kolega i prijatelj. Osjećaj je pomalo nadrealan za sve nas koji radimo tu jer se najednom sve promijenilo. Javljaju mi se svi živi i neživi, pa, eto, i novinari s Indexa. Vidjet ćemo kakav će biti utjecaj Nobelove nagrade nakon što se dojmovi slegnu.

Kada je rekao da je Hrvatska najneandertalskija zemlja na svijetu, Svante je zasigurno mislio na činjenicu da je gustoća neandertalskih kostiju po površini najveća u Hrvatskoj. Imamo svjetski poznato nalazište u Vindiji koje se proslavilo jer smo ga sekvencirali u Leipzigu. Imamo i jednu od najvećih zbirki neandertalskih kostiju uopće iz Krapine i bilo bi zanimljivo vidjeti kakve sve tajne kriju genomi krapinskih neandertalaca.

Osim što se voli baviti znanošću, Svante nastoji pomoći široj zajednici u kojoj živi. Tako se još kao student u Švedskoj borio za prava gejeva, a bio je i na ispomoći umirućima od AIDS-a u Kaliforniji. Na početku pandemije covida-19 u lajpciškoj bolnici nedostajalo je radnika i materijala za dijagnostiku, pa je Svante ponudio svoje radnike volontere da pripomognu, a uz to smo zajedno s bolnicom razvili i objavili dvije dijagnostičke metode za SARS-CoV-2. Za vrijeme pandemije u Njemačkoj su bili zabranjeni partiji u klubovima, pa smo s lokalnim tehno klubom krenuli u projekt partija uz epidemiju: prije partija smo testirali sve sudionike pomoću našeg testa i onda su smjeli ući samo oni koji su bili negativni. Svante je entuzijastično skupljao pljuvačku ljudi za testiranje, a nakon toga je jednako tako entuzijastično plesao tehno na prvom legalnom tehno partiju za vrijeme pandemije u Njemačkoj."

Dr. sc. Petra Korlević, viša znanstvenica na Institutu Wellcome Sanger u Cambridgeu:

"Na doktorski program Instituta Max Planck prijavila sam se oko kraja diplomskog jer sam par godina ranije za seminar na genetici imala članak o prvoj kompletnoj sekvenci mamutske DNA i zainteresirala se za drevnu DNA.

Bilo mi je zanimljivo raditi na projektima koji su išli od izrade novih metoda u labosu do novih metoda u analizama i u velikom timu gdje su ljudi radili svoj dio u sklopu veće ideje.

Svante jako dobro održava grupu; obično bi on bio taj koji bi rekao: 'Ok, ovo je bilo dovoljno analiza, mislim da to sada treba zaokružiti u članak' i onda bi otišao i napisao cijeli članak u par dana!

Rad u njegovom zavodu i grupi pomogao mi je u budućem radu. Sad radim na sekvenciranju muzejskih uzoraka i kao osoba sa znanjem o drevnoj DNA znam složiti metode da rade i na kompliciranijim modernim uzorcima poput malih letećih kukaca.

Iskreno, nisam očekivala da će dobiti Nobela. To je obično bila samo zezancija u našem timu jer Nobelova nagrada rijetko, ako uopće ikad, ide za evolucijsku genomiku! To je definitivno lijepo vidjeti, a zanima me hoće li biti još 'evolucije' u budućim nagradama.

Zgodna mi je dvosmislenost izraza 'Hrvatska je neandertalska zemlja', no u svakom slučaju se slažem da je količina uzoraka koji su došli iz Hrvatske, koliko onih morfološki bitnih iz Krapine toliko i genomski bitnih iz Vindije, nevjerojatna.

Zadnji put sam Svantea vidjela među ljudima koji su me bacilli u jezerce na institutu u kojem završavaju svi doktorandi nakon obrane. Budući da uvijek hvali istarska i dalmatinska vina, poklonila sam mu bocu bijelog istarskog vina kao zahvalu za mentoriranje."

Dr. sc. Mateja Hajdinjak, molekularna biologinja, postdoktorandica na Institutu Francis Crick u Londonu i stručna suradnica na Institutu Max Planck u grupi Svantea Pääboa:

"Tijekom zadnjih mjeseci studija molekularne biologije na PMF-u u Zagrebu prijavila sam se na natječaj Instituta Max Planck u Leipzigu za doktorande 2013. i bila pozvana na intervju sa Svanteom i voditeljima grupa u Zavodu za evolucijsku genetiku. Već nakon par minuta razgovora jedan na jedan Svante mi je ponudio posao, odnosno mogućnost doktoriranja u njegovom zavodu. Njegovo pitanje bilo je: 'Kada možeš početi?' Odgovorila sam: 'Sutra!' Na to se nasmijao i predložio da možda ipak iskoristim ljeto nakon završetka diplomskog i počnem na jesen. Tako sam u rujnu 2013. započela doktorat pod mentorstvom Matthiasa Meyera i Svantea Pääboa, radeći na ekstrakciji i analizi DNA iz fosilnih uzoraka zadnjih neandertalaca i ranih modernih ljudi.

Svante je zaista najbolji mentor kojeg možete zamisliti. Tijekom doktorata mi je dao nevjerojatnu slobodu da se posvetim istraživanjima koja su me najviše zanimala, čak i u situacijama koje bi mnogi iskusni znanstvenici nazvali ludim idejama, poput korištenja blage otopine varikine na koštanom prahu neandertalaca radi uklanjanja kontaminacije DNA. No, istovremeno me naučio kako rigorozno i metodički analizirati dobivene podatke i kako da budem izuzetno kritična i pažljiva u interpretaciji rezultata. Svante vas istovremeno i gura i inspirira da budete najbolja verzija znanstvenika koja možete biti, čak i kad mislite da više ne možete, u situacijama koje su vrlo iscrpljujuće.

Izuzetno je nogama na zemlji i skroman i nevjerojatno podržava mlade znanstvenike. Kod njega ne postoji hijerarhija i uvijek ima vremena i strpljenja svakog saslušati i uvažiti svačije mišljenje - bilo da ste student na prvoj godini fakulteta, doktorand, voditelj grupe ili profesor s godinama iskustva. Kao znanstvenik i mentor briljantan je i izuzetan. Bez njegovog rada i upornosti čitavo polje drevne DNA i generacije znanstvenika koji se bave paleogenomikom ne bi bile to što su danas.

Pod mentorstvom Matthiasa i Svantea razvila sam se u najbolju verziju znanstvenice, koju nekoć nisam mogla ni zamisliti. Njihova potpora i povjerenje omogućili su mi suradnje s nekim od najboljih genetičara, arheologa, paleoantropologa i kustosa na svijetu, kao i rad na kultnim arheološkim uzorcima, te publikacije u najboljim znanstvenim časopisima.

Svi smo očekivali da će Svante dobiti Nobelovu nagradu, bilo je samo pitanje vremena, tj. koje godine i u kojoj kategoriji. Izuzetno sam sretna i ponosna jer je ovo zaista zasluženo i najveće priznanje njegovom dugogodišnjem radu i ustrajnosti.

Uzorci iz Hrvatske, točnije tri mala fragmenta kosti neandertalaca iz špilje Vindije, bili su ključni za sekvenciranje prvog neandertalskog genoma 2010. i potom za sekvenciranje neandertalskog genoma visoke kvalitete 2017. Metode koje koristimo danas toliko su napredovale od 2010. da bi bilo zaista odlično pokušati izolirati DNA iz uzoraka neandertalaca iz Krapine jer je Krapina najbogatije nalazište neandertalaca na svijetu i od izuzetne je važnosti za razumijevanje genetike ranih neandertalaca u Europi."