AMERIČKI predsjednik Donald Trump u nedjelju je slavodobitno objavio da ima rješenje koje bi trebalo biti prekretnica u liječenju covida-19.

Naime, pod Trumpovim pritiskom Američka Agencija za hranu i lijekove (FDA) izdala je po hitnoj proceduri odobrenje za upotrebu plazme, derivata krvi bogatog antitijelima od ljudi koji su se oporavili od bolesti.

Trump je ustvrdio da se tretman već primjenjuje u liječenju više od 70.000 ljudi u SAD-u te da može smanjiti smrtnost za oko 35%.

No je li taj način liječenja doista revolucionaran kao što to tvrdi Trump i može li uistinu biti masovno rješenje? Može li biti štetan i koji su mogući nedostaci ovakvog liječenja? Što o tome kaže znanost? 

Trumpu hitno treba čudo

Trumpovu objavu svakako treba uzeti s rezervom. Naime, SAD se već mjesecima jako loše nosi s pandemijom, a tome je značajno pridonio Trump koji je u početku umanjivao njezinu ozbiljnost. Čak ju je ismijavao u svojim tvitovima.

U SAD-u je do sada oboljelo gotovo 5,9 milijuna ljudi, a umrlo je više od 180.000. Broj novozaraženih blago se smanjio od kraja srpnja, baš kao i broj smrtnih slučajeva, no to je još jako daleko od razloga za slavlje. Broj novozaraženih u jednom danu rijetko pada ispod 40.000, a broj umrlih uglavnom prelazi 1000.

Sve to zbiva se u vrijeme kada bi trebala krenuti Trumpova utrka za novi predsjednički mandat, a Trumpu treba neko čudo jer prema anketama zaostaje za demokratskim kandidatom Joeom Bidenom.

Trump je odluku objavio na presici uoči Republikanske nacionalne konvencije na kojoj će pokrenuti svoju kampanju za osvajanje drugog mandata.

Od početka širenja covida-19 u SAD-u Trump pokušava naći krivce za neuspjehe svoje administracije. Prvenstveno ih je pronalazio u Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (WHO) i u Kini. To je, među ostalim evidentno i po toma što ne propušta priliku da SARS-CoV-2 nazove kineskim virusom. No krivce je nalazio i u vlastitoj zemlji, a u posljednje vrijeme na tapeti mu se našla FDA koju je optužio da je dio tzv. 'duboke države', navodnih paralelnih sustava unutar vladajućih struktura koji ga nastoje opstruirati. Odobrenje za plazmu stiglo je samo dan nakon što je optužio agenciju da sprečava razvoj cjepiva i lijekova iz političkih razloga, kako bi mu smanjila šanse na izborima.

U nastojanju da povrati propustima poljuljano povjerenje javnosti, Trump je u više navrata izlazio s navodno revolucionarnim lijekovima za covid-19. Jedan od takvih bio je i hidroksiklorokin, lijek protiv malarije, koji je FDA također odobrio po hitnoj proceduri, da bi se kasnije u istraživanjima pokazao beskorisnim. Ovih dana također je najavio da bi mogao pogurati FDA da po hitnoj proceduri već u listopadu odobri cjepivo koje se razvija na Sveučilištu Oxford u Velikoj Britaniji.

Je li liječenje plazmom uistinu prekretnica?

Prvo pitanje koje smo u uvodu pstavili jest je li liječenje plazmom stvarno revolucionarna prekretnica? Suprotno tvrdnjama Trumpa, ono nije ni novo, ni revolucionarno, niti je prekretnica. Ono postoji i koristi se još od 1890-ih kada je, prije početka raširene upotrebe cjepiva 1940-ih, bilo jedini način liječenja nekih bolesti poput difterije i tetanusa.

Osim toga, još od početka širenja nove pandemije brojni znanstveni timovi usredotočili su se na istraživanja efikasnosti liječenja covida-19 plazmom.

Zanimljivo je da se u odobrenju FDA navode dva neuspjela istraživanja plazme provedena u Kini i u Nizozemskoj. Kinesko je obustavljeno jer nije uspjelo dobiti dovoljno dobrovoljaca za sudjelovanje, a nizozemsko je završilo nakon što su sponzori utvrdili da „nije bilo razlike u mortalitetu, trajanju hospitalizacije ili težini bolesti nakon 15 dana“.

Do sličnog zaključka došla je i neovisna svjetska kolaboracija Cochrane koja je analizirala trenutno dostupne studije.

"Vrlo smo nesigurni je li plazma kod osoba koje su se oporavile od covida-19 učinkovit tretman za osobe hospitalizirane s covidom-19. Vrlo smo nesigurni utječe li ili ne kovalescentna plazma na broj ozbiljnih posljedica", zaključili su autori iz Cochranea.

Koja je razlika između cijepljenja i plazme/seruma?

Kako bi ostatak teksta bio jasniji, važno je razumjeti po čemu se liječenje plazmom razlikuje od cijepljenja.

Cijepljenje funkcionira tako da potiče obrambeni sustav organizma da reagira na uzročnika bolesti koji je u cjepivu raznim metodama oslabljen ili učinjen bezopasnim.

Terapija plazmom, odnosno serumom, funkcionira tako da se u organizam osobe koju se želi zaštititi ili liječiti ubacuju već stvorena protutijela iz krvi osobe koja je već preboljela bolest (grafika gore). Tretman plazmom stoga djeluje brže i može se koristiti prije nego što se razvije cjepivo. Može se koristiti kao lijek, ali i kao zaštita, odnosno profilaksa za potrebe osoba koje spadaju u rizične poput jako izloženih medicinskih djelatnika ili kroničnih bolesnika i onih koji se ne mogu cijepiti.

Glavna ideja korištenja plazme odnosno seruma je sljedeća: osobe koje su preboljele neki patogen ili su se na njega cijepile razviju imuni odgovor. Jedna od komponenti imunog odgovora su protutijela. Protutijela su proteini (bjelančevine) koje proizvode limfociti B, a djeluju tako da se „polijepe“ na površine molekula koje su našem tijelu strane. To mogu biti molekule na površini virusa, neki otrovi ili bilo što što je našem tijelu strano. Protutijela koja su se zalijepila na virus mogu ga spriječiti da ulazi u stanicu. To obično postižu tako da se vežu na molekule koje su virusu bitne za ulazak u stanicu. U slučaju SARS-CoV-2 to, primjerice, može biti protein spike (šiljak). No protutijela također mogu označiti stanicu koja je već zaražena virusom kako bi je drugi dijelovi obrambenog mehanizma uništili.

U iste svrhe može se koristiti i serum. Serum je plazma iz koje su uklonjeni neki faktori zgrušavanja krvi. Danas se u kliničkoj praksi serumi uobičajeno koriste za liječenje pacijenata za koje se sumnja da bi mogli biti zaraženi virusima bjesnoće, hepatitisa B ili respiratornim sincicijskim virusom (RSV).

Foto: Vanda Juranić Lisnić

Problem požurivanja registracije

Brojni znanstvenici osudili su pritisak Trumpa i odluku FDA da popusti pod njime, za što su imali više razloga.

Prije svega, u SAD-u su dosad provedena dva istraživanja djelovanja plazme, no ni jedno od njih nije provedeno po svim uobičajenim standardima.

U prvom, nerecenziranom, koje je provodio FDA u suradnji s Klinikom Mayo, analizirani su podaci 35.000 pacijenata kako bi se vidjelo što je bilo s njima mjesec dana nakon što su primili plazmu. Pokazalo se da je smrtnost bila manja kod ljudi koji su plazmu primili unutar tri dana od dijagnosticiranja bolesti (21,6%) nego kod ljudi koji su je primili kasnije tijekom bolesti (26,7%).

Druga studija, provedena u Houston Methodist Hospitals, imala je sličan zaključak, no na mnogo manjem uzorku. U njoj su praćeni ishodi 136 ljudi koji su primili tretman i 251 koji nije. Ona je pokazala da je mjesec dana nakon tretmana udio pacijenata koji su preživjeli bio veći u skupini koja je primila plazmu. Efekt je bio najveći kod onih koji su je dobili unutar tri dana od dijagnoze bolesti. No problem ove studije koja je objavljena u časopisu American Journal of Pathology je to što nije bila ni kontrolirana (nisu isključeni razni čimbenici, poput lijekova, koji su mogli utjecati na ishod), niti je bila randomizirana (uzorak pacijenata nije bio nasumično odabran kako je trebao biti).

Unatoč tome što nije potvrđeno da je terapija plazmom učinkovita, Trump i članovi njegovog tima za koronavirus već su u srpnju pokrenuli kampanju u kojoj su od građana koji su preboljeli covid-19 tražili da daruju krv. U toj kampanji američki zdravstveni sustav potrošio je gotovo 300 milijuna dolara za prikupljanje plazme.

Znanstvenici su Trumpovo požurivanje također kritizirali jer će odobrenje FDA značajno otežati pridobivanje dobrovoljaca da sudjeluju u nekim budućim istraživanjima s nasumičnim uzorkom koja bi uključivala i kontrolnu skupinu koja bi dobivala placebo.

Tretman za zaštitu i ranu fazu bolesti

Jedan od problema tretmana plazmom je taj što je ona učinkovita uglavnom samo u ranoj fazi bolesti. To su potvrdile gore navedene američke studije.

Virologinja Vanda Juranić Lisnić s Medicinskog fakulteta u Rijeci kaže da je to posljedica činjenice da su protutijela iz plazme ili seruma odlična za sprečavanje početne infekcije, dok su protiv virusa koji su već ušli u stanice neučinkovita.

„Protutijela mogu biti vrlo efikasna u ranim fazama infekcije te kao profilaksa, odnosno za sprečavanje moguće infekcije. No efikasnost im je niža kod jako raširene virusne infekcije, kada je mnoštvo virusa već ušlo u stanice, iako i tamo mogu pomoći u borbi tako da neutraliziraju virus u izvanstaničnim tekućinama“, kaže Jurani Lisnić.

Foto: Vanda Juranić Lisnić

Liječenje plazmom je skupo, a ima nedostatke

Najveći problem liječenja plazmom je to što je ono skupo tako da teško može biti masovno. Razloga za to ima više.

Jedan od njih je način na koji se plazma dobiva. Naime, plazma je žućkasta žitka tekućina koja preostaje kada se centrifugiranjem iz krvi uklone krvne stanice poput eritrocita i leukocita. Sadrži oko 90% vode, no u njoj ima i soli, minerala, vitamina, hormona i protutijela koja je organizam razvio u kontaktu s bolesti ili cijepljenjem. Može se uzimati od ljudi ili od životinja kao što su konji ili krave, a može se stvarati i u laboratoriju. No problem je u tome što su svi ti procesi zahtjevni i skupi.

U slučaju SARS-CoV-2 plazma se mora uzimati od dobrovoljnih darivatelja koji moraju imati zaštitna protutijela protiv SARS-CoV-2 i to u dovoljnoj koncentraciji. Ona se mora uzimati u bolničkim uvjetima, a potom se mora detaljno testirati da ne sadrži SARS-CoV-2 ni druge patogene, primjerice HIV, što košta i traje.

Nadalje, plazma se nakon prvog darivanja ne može ponovno uzimati neko duže vrijeme, oko mjesec dana. Također, darivatelji se ne mogu koristiti iznova i iznova bez granica. Razina antitijela i kod njih s vremenom pada.

Osim toga, ne razviju sve osobe koje su preboljele neku bolest zaštitna protutijela. Stoga je broj potencijalnih darivatelja značajno manji od broja osoba koje su preboljele SARS-CoV-2, a trenutno je broj onih koji su preboljeli covid-19 (broj potencijalnih darivatelja) još mnogo manji od broja onih koji bi tek mogli oboljeti (potencijalnih primatelja).

Konačno, protutijela koja se daju pacijentu ne ostaju trajno u organizmu već se izlučuju kroz par tjedana. To znači da ovakav vid terapije ne daje trajnu zaštitu poput cijepljenja koje treba inducirati stvaranje vlastitih limfocita B koji mogu lučiti zaštitna protutijela.

Moguće opasnosti liječenja plazmom

Trump i članovi njegovog tima tvrde da se u studijama plazma pokazala sigurnom. To je vjerojatno manji problem ovog tretmana, no poznato je da ta metoda može imati određene rizike.

Plazma može biti kontraindicirana pacijentima s poviješću teških alergijskih reakcija ili anafilaksije na transfuziju plazme.

Nuspojave također uključuju moguće infekcije koje se prenose transfuzijom, poput HIV-a, hepatitisa B i C.

Rizici uključuju i pojačavanje infekcije antitijelom, u kojem se pojačava bolest u prisutnosti određenih antitijela. Primjerice, FDA je priznao da „antitijela na jednu vrstu koronavirusa mogu pojačati infekciju drugim sojem“.

Davanje antitijela također može oslabiti vlastiti imunološki odgovor pacijenata i učiniti ih podložnijima ponovnoj infekciji. Zbog toga pacijent može ostati dugoročno nezaštićen.

Čak je i proizvodnja u laboratoriju skupa

Protutijela se mogu proizvoditi i u laboratoriju (čime se može izbjeći uzimanje ljudske plazme), tehnikom koju su razvili Cesar Milstein, Georges Kohler i Niels Kaj Jerne, za što su dobili Nobelovu nagradu. Već postoji cijeli niz pripravaka protutijela koja se obično nazivaju „pametni lijekovi“ ili „imunoterapija“ u liječenju respiratornog sincicijskog virusa te brojnih malignih bolesti (primjerice, Mabthera za limfome, Avastin za liječenje raka debelog crijeva, nekih tumora pluća i kod glioblastoma, Herceptin za liječenje raka dojke i sl).

No Juranić Lisnić ističe da se radi o prilično skupoj i ne baš jako brzoj proizvodnji koja zahtijeva skupe sirovine visokog standarda čistoće i visokoobrazovano osoblje te stoga nije primjenjivo za masovnu uporabu.

„Naime, protutijela se stvaraju u stanicama, a stanice trebaju posebne medije i faktore rasta za uspješan rast. Potom, s obzirom na to da se radi o preparatu koji se daje ljudima, protutijela koja su stanice proizvele trebaju se pročistiti od ostalih komponenti medija u kojem su stanice rasle. Cijelo vrijeme proizvodnje i pročišćavanja mora se održavati visok stupanj čistoće i sterilnosti. Finalno, protutijela su osjetljive makromolekule - ne trpe previsoke ili preniske temperature niti njihove nagle promjene pa cijenu povećava i skladištenje kao i kratak rok trajanja ovakvih pripravaka“, tumači naša virologinja.

Dakle, iz svega što za sada znamo moglo bi se dogoditi da Trumpova revolucionarna terapija bude vrlo skup pothvat, a bez prevelikog efekta.

Naš Stožer nije odgovorio

Neka ključna pitanja na temu plazme u hrvatskom kontekstu postavili smo našem Stožeru civilne zaštite, kako to već nalaže procedura za novinare od početka pandemije.

Pitali smo koristi li se u Hrvatskoj liječenje plazmom već sada, kao standardna procedura i kada - u kojim slučajevima? Također nas je zanimalo hoće li odobrenje FDA u tom smislu nešto promijeniti - postoje li neki planovi? Konačno, htjeli smo također doznati vide li u ovome neku mogućnost za uključivanje našeg Imunološkog, budući da je nekada bio poznat po pripremanju plazme?

Nažalost, do završetka ovog teksta dobili smo samo automatski odgovor da se strpimo jer su zatrpani upitima.

Jedino što se doznaje dolazi iz izjava za medije ravnateljice Klinike za infektivne bolesti dr. Fran Mihaljević Alemke Markotić. Prema njima u Hrvatskoj se dosad odazvalo nešto donatora plazme, a ona će se pokušati koristiti u slučajevima pacijenata kod kojih se covid-19 neće moći na drugi način liječiti.

Drugim riječima, ni Markotić ne vidi plazmu kao masovno rješenje.