U prvoj polovici 15. stoljeća područje Pruske bilo je pod vlašću Teutonskog reda, čija je uprava postajala sve represivnija prema lokalnom plemstvu i gradovima. Nakon poraza u Bitci kod Grunwalda 1410. godine, Red je bio prisiljen plaćati visoke reparacije Poljskoj prema uvjetima Prvog torunjskog mira iz 1411. godine. Kako bi prikupio potrebna sredstva, Red je nametnuo visoke poreze, što je izazvalo nezadovoljstvo među stanovništvom.
Osim toga, korupcija i samovolja unutar Reda dodatno su pogoršavali odnose s lokalnim stanovništvom. Upravo je zbog tih razloga plemićka elita osnovala Prusku konfederaciju, novi politički entitet na sjeveru Europe.
Osnivanje Pruske konfederacije
Kao odgovor na rastuće nezadovoljstvo, 53 plemića i klerika te predstavnici 19 gradova okupili su se 21. veljače 1440. godine u Marienwerderu (današnji Kwidzyn u Poljskoj) i osnovali Prusku konfederaciju. Među osnivačima su bili predstavnici gradova poput Toruńa, Gdańska, Elbląga i Królewieca (Königsberga). Cilj Konfederacije bio je suprotstaviti se samovolji Teutonskog reda i zaštititi prava lokalnog plemstva i građanstva. Ova organizacija temeljila se na ranijem savezu poznatom kao Gušterski savez, osnovanom 1397. godine.
Nakon osnivanja, Pruska konfederacija pokušala je pregovorima postići kompromis s Teutonskim redom. Međutim, nakon smrti velikog meštra Paula von Rusdorfa 1441. godine, njegov nasljednik Konrad von Erlichshausen nastavio je pregovore bez značajnog uspjeha. Situacija se dodatno pogoršala kada je veliki meštar Ludwig von Erlichshausen zauzeo agresivniji stav prema Konfederaciji, podnijevši tužbu protiv nje na dvoru cara Fridrika III. Godine 1453. carski sud proglasio je Konfederaciju nezakonitom, no članovi Konfederacije i Poljska odbili su priznati tu odluku.
Savez s Poljskom i Trinaestogodišnji rat
Suočena s pritiscima Teutonskog reda, Pruska konfederacija obratila se poljskom kralju Kazimiru IV. Jageloviću za pomoć. U veljači 1454. godine, pod vodstvom Johanna von Baysena (Jana Bażyńskog), Konfederacija je formalno zatražila zaštitu Poljske i inkorporaciju Pruske u Kraljevinu Poljsku. Kralj je pristao na taj zahtjev, što je dovelo do izbijanja Trinaestogodišnjeg rata (1454. - 1466.) između Poljske i Teutonskog reda. Članovi Konfederacije pružili su financijsku i vojnu potporu poljskoj strani tijekom sukoba.
Rat je završen Drugim torunjskim mirom 1466. godine, kojim je Teutonski red priznao poraz. Prema uvjetima mira, zapadni dijelovi Pruske, uključujući Gdańsk (Danzig), Toruń i Elbląg, postali su dio Kraljevine Poljske kao Kraljevska Pruska, zadržavajući određenu autonomiju. Istočni dijelovi ostali su pod upravom Teutonskog reda, ali kao poljski vazali. Pruska konfederacija prestala je postojati kao zasebna organizacija, no njezini ciljevi ostvareni su kroz integraciju s Poljskom i oslobađanje od teutonske dominacije.
Ovaj događaj označava početak slabljenja Teutonaca. Od 1520-ih službeno nestaju kad Prusku preuzimaju Hohenzollerni, koji uvode sekularne politike.